第二届“35 under 35”CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动”报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！
Abstract 3500：局部进展期直肠癌围手术期卡培他滨联合或不联合奥沙利铂放化疗及术后辅助化疗：PETACC-6最终研究结果
背景：PETACC-6研究旨在探索局部进展期直肠癌，在术前卡培他滨为基础的新辅助放化疗（CRT）及术后卡培他滨的辅助化疗（CT）基础上引入奥沙利铂，是否可进一步提高DFS。
方法：2008年11月至2011年9月期间，入组了1090名距肛门边缘12cm以内、T3/4、和/或淋巴结阳性、没有转移迹象，可手术切除或潜在可切除的直肠腺癌患者。术前5周卡培他滨为基础的CRT，术后6周期卡培他滨CT，联合（Arm1）或不联合（Arm2）奥沙利铂。对意向（ITT）人群进行分析，调整除中心以外的分层因素（临床T分期、淋巴结状态、肿瘤距肛距离以及局部区域分期）。
结果：2014年ASCO（中位随访31个月）公布的DFS没有显示出两组之间的差异（HR = 1.04, 95％ CI 0.81-1.33, P = 0.781）。本次报告了中位随访68个月后的DFS和OS结果。Arm1和Arm2分别有157例和156例DFS事件、97例和109例死亡事件发生。在每一组中都有58例患者因疾病进展而死亡。两组之间的DFS（HR = 1.02, 95% CI: 0.82-1.28, P = 0.835）和OS （HR = 1.17, 95% CI: 0.89-1.54, P = 0.252）差异均无统计学意义。5年DFS：Arm1为71.3％（95％CI: 67.1％-75.0％），Arm2为70.5％（95％ CI：66.3％-74.3％）。5年OS：Arm1为83.1%（95％ CI：79.5-86.1％），Arm2为80.1％（95％ CI：76.2％- 83.4％）。两组调整后的DFS（HR = 1.02，95％ CI 0.82-1.28，P = 0.835）和OS（HR = 1.17，95％CI：0.89-1.54，P = 0.252）差异均无统计学意义。在德国患者中，调整后的HR为1.27（95％CI：0.96-1.68，p = 0.091），不支持奥沙利铂的使用；而非德国患者调整后的HR为0.65（95％CI：0.44-0.97，p = 0.033），支持奥沙利铂的使用。
结论：长期的随访结果表明，在术前卡培他滨为基础的新辅助放化疗中，引入奥沙利铂并不能改善ITT人群的DFS和OS。进一步的预后和预测因素将通过多因素分析确定，并在会议上呈现，特别是德国和非德国患者之间的差异也将得到明确。临床试验信息：NCT00766155
点评：
【前言】针对局部进展期直肠癌（II-III期），NCCN及ESMO指南推荐的标准治疗方案均是5-FU为基础的新辅助放化疗，术后再行辅助化疗。新辅助放化疗在一定程度上降低了局部复发率，但未能改善无疾病生存（DFS）与总体生存（OS），而导致治疗失败的主要原因是远处转移。为了加强对远处转移的控制，现已有六项大型RCT研究，包括ACCORD 12[1]、STAR-01[2]、NSABP R-04[3]、CAO/ARO/AIO-04[4]、PETACC-6[5]与FOWARC[6]研究，均在新辅助放化疗阶段加入奥沙利铂，研究能否进一步提高DFS与OS。今年ASCO会议中，PETACC-6与FOWARC研究均有口头报告带来最新数据，以下就从PETACC-6试验谈起，一起聊一聊局部进展期肠癌患者新辅助放化疗时是否应该加入奥沙利铂。
【Point 1：新辅助放化疗时加入奥沙利铂能否改善DFS、OS等生存预后？】
2018年ASCO会议中，结直肠癌领域的首项口头报告是PETAC-6研究，自然受到业内学者的关注。这是一项来自于欧洲，以德国为主的研究，该项研究在卡培他滨为基础的新辅助放化疗中引入奥沙利铂（50mg/m2，QW），同时在术后辅助化疗中引入CapeOX方案，希望能在增加放疗敏感性的同时，加强远处转移的控制，改善DFS。此项研究的主要研究终点是3年DFS。在2014年ASCO会议中已公布其主要结果：在新辅助放化疗过程中，加入每周小剂量的奥沙利铂并没有改善3年DFS。今年ASCO会议中，PETAC-6研究更新了长期随访数据：5年局部复发率、5年DFS、7年DFS和5年OS均没有获益。今年ASCO会议中，来自我国中山六院汪建平教授牵头的FOWARC研究也有类似问题的探讨。这项研究在以5-FU静脉输注的基础上联合奥沙利铂（采用FOLFOX方案）对比单纯FOLFOX方案组，从而探讨新辅助放化疗中哪组更优。FOWARC研究的长期随访数据：3年局部复发率、3年DFS和3年OS均没有获益。所以，PETAC-6研究和FOWARC研究的结果总体都是阴性的。
回顾其他几项同样加入奥沙利铂的研究，仅CAO/ARO/AIO-04研究结果显示联合奥沙利铂可提高3年DFS。但CAO/ARO/AIO-04研究治疗前分期检查未将直肠磁共振成像纳入必查项目，且纳入患者中欧洲指南规定的“局部晚期直肠癌”不到10%，这均会对研究结果产生影响。ACCORD 12、STAR-01及NSABP R-04研究在生存获益中均为阴性结果，均提示在局部进展期直肠癌新辅助放化疗中加入奥沙利铂并不能改善生存预后。而从毒性反应而言，只有CAO/ARO/AIO-04研究认为加入奥沙利铂的毒性增加不明显，其余的五项研究均认为加入奥沙利铂导致毒性反应明显增加。
所以，总体来看，在卡培他滨为基础的新辅助放化疗中引入奥沙利铂，增加了治疗毒性，而无明显生存获益。
【Point 2：新辅助放化疗时加入奥沙利铂能否改善pCR？】
FOWARC研究在2015年ASCO会议中已公布了该研究的第二个研究终点：病理完全缓解pCR（FOLFOX-RT vs. FU-RT = 29.5% vs. 13.1%），引入奥沙利铂组的pCR率增加了约一倍。所以，大家都特别关注这个pCR的获益是否能够转化为生存获益。非常遗憾，今年ASCO会议中公布的最新数据显示，该研究提高的pCR率并未转化成生存获益。这有可能是由于pCR只代表局部的肿瘤退缩，完整的TME手术平衡了肿瘤退缩的差异。同样CAO/ARO/AIO-04研究中也发现加入奥沙利铂可以提高pCR率。
近年来随着“Watch and Wait”的治疗策略的发展，尤其越来越多的患者倾向于在满足临床完全缓解（cCR）条件后主动选择“Watch and Wait”治疗策略。因此，是否可以对于一般情况好、有强烈意愿选择保肛的低位局部进展期直肠癌患者，选择性的在新辅助放疗阶段加入奥沙利铂（FOLFOX-RT）？以期提高临床完全缓解（cCR）率，从而为选择“Watch and Wait”治疗策略，创造条件。这还需要进一步的研究。
【Point 3：新辅助放化疗时加入奥沙利铂是否适用于不同人群？】
有趣的是PETAC-6研究中的亚组分析发现德国患者与非德国患者间有差异，在德国患者中不支持奥沙利铂的使用，在非德国患者中支持奥沙利铂的使用。但是来自法国的ACCORD 12研究、来自意大利的STAR-01研究、来自美国的NSABP R-04研究、以及来自中国的FOWARC研究，均为非德国患者，但均未发现DFS与OS等生存优势。
【Point 4：新辅助放化疗时加入伊立替康的CinClare研究结果值得期待】
肠癌治疗的另一重要化疗药物，伊立替康在新辅助放化疗中是否有价值呢？复旦大学附属肿瘤医院章真教授牵头的CinClare研究，是一项多中心III期临床试验，其将局部晚期直肠癌随机分为单药组（放疗+卡培他滨）及双药组（放疗+卡培他滨+伊立替康），主要研究终点为pCR。目前CinClare已完成入组，从前方传来的消息是非常可喜的，让我们共同期待CinClare研究结果的正式发布。
【结语】总体来看，在卡培他滨为基础的新辅助放化疗中引入奥沙利铂并没有带来明显生存获益，然而在提高pCR率中有一定作用，也许能为采用“Watch and Wait”创造条件。接下来，我们尤其期待CinClare研究能为局部进展期肠癌的新辅助放化疗带来新的模式。
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[1] Gérard JP et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1638-44. doi: 10.1200/JCO.2009.25.8376.
[2] Aschele C. et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2773-80. doi: 10.1200/JCO.2010.34.4911.
[3] O'Connell MJ et al. Capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment of rectal cancer: surgical end points from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial R-04. J Clin Oncol. 2014 Jun 20;32(18):1927-34. doi: 10.1200/JCO.2013.53.7753.
[4] C. Roedel, et al. 2011 ASCO Annual Meeting. Citation: J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr LBA3505) Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil alone inlocally advanced rectal cancer: First results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial.
[5] Hans-Joachim Schmoll et al. 2018 ASCO Annual Meeting. Citation: J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3500) Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine +/- oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Final results of PETACC-6.
[6] Yanhong Deng et al. 2018 ASCO Annual Meeting. Citation: J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3502) Modified FOLFOX6 with or without radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: Final results of the Chinese FOWARC multicenter randomized trial.
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