第二届“35 under 35”CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动”报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！
肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。除了传统化疗和靶向治疗，近年来，以程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）单克隆抗体为代表的免疫治疗显著提高了患者的生存期，使患者5年生存率从4%提高到了16%。但即使PD-1表达阳性的肺癌患者，使用抗PD-1单克隆抗体有效率也仅40%左右。免疫治疗仍有很多问题亟需探讨，肿瘤免疫逃逸机制复杂，其他免疫检查点的代偿性表达可能是抗PD-1单克隆抗体疗效不佳的机制之一。淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）是另一个重要的肿瘤免疫检查点，其与PD-1/程序性细胞死亡蛋白-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）可能具有协同作用。
今天，笔者将就以下几点和大家就LAG-3作一介绍：
l 2018年 ASCO上的LAG-3
l LAG-3概述
l LAG-3与癌症
l LAG-3和PD-1的相关研究
l LAG-3展望
l 2018年 ASCO上的LAG-3
2018年ASCO大会上肿瘤免疫治疗成为了重头戏。免疫相关报道中LAG-3也占了一席之地。下面让我们看看2018年ASCO大会上关于LAG-3的报道：
该研究是在转移性乳腺癌患者中使用sLAG-3。研究中，使用sLAG-3患者无4度不良反应；1、2度不良反应主要是注射部位反应，考虑主要与Eftilagimod alpha（sLAG-3）皮下注射方式有关，也是最普遍的不良反应（93%）。
sLAG-3治疗不仅可增加患者体循环的单核细胞、树突状细胞和CD8 T细胞数量，提高其免疫活性，还可提高辅助T细胞干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子的分泌。在15例患者中，7例部分缓解。
该研究是在不可切除或转移性黑色素瘤患者中使用sLAG-3。研究中，使用sLAG-3患者无4度不良反应；也没有因为不良反应退出治疗的患者。
18例患者中8 例患者肿瘤减小，其中 1 例完全缓解（该患者曾接受过 Pembrolizumab 单药治疗，疾病进展）。
该研究是在恶性肿瘤患者中使用LAG-3抑制剂单药/联合抗PD-1单克隆抗体。
从2018年ASCO上汇报的结果来看，该研究并不理想。其中，使用LAG-3抑制剂单药的134例患者中，无部分缓解。使用LAG-3抑制剂联合抗PD-1单克隆抗体的121例患者中，1例获得完全缓解，11例部分缓解。
我们看到，2018年ASCO上关于LAG-3抑制剂的相关结果良莠不齐。sLAG-3无论联合化疗还是免疫治疗，疗效都令人鼓舞。LAG525的结果期待后续的更新报告。
l LAG-3概述
笔者及所在团队自2015年开始对LAG-3进行研究，并就“LAG-3，癌症重要的免疫检查点”进行了综述[1]，概述了LAG-3作为另一个重要的肿瘤免疫检查点，在肿瘤免疫逃逸中发挥的重要作用。
LAG-3位于人12号染色体（12p13.32），其与CD4基因相邻，并有大约20%的同源性。LAG-3可表达于T细胞、B细胞、自然杀伤（nature killer，NK）细胞和树突状细胞（dendritic cell，DC）表面。LAG-3可通过和主要组织相容性复合物 II 类（main histocompatibility complex class II，MHC class II）的结合，下调T细胞的活性。另外，LAG-3也可增强调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）内在抑制活性。
LAG3在肿瘤免疫中的作用非常复杂，可溶性LAG-3（soluble LAG-3, sLAG-3）可以促进DC磷酸化，使DC成熟，发挥抗肿瘤的作用。
l LAG-3与癌症
笔者对LAG-3在肿瘤中的相关研究进行归纳总结，如下[1]：
笔者及所在团队就LAG-3在NSCLC中蛋白表达及其与PD-1/PD-L1的相关性进行了探索。相关研究结果于2016年ASCO会议上壁报展示，并于2017年1月发表于JTO杂志[2]。
该研究发现：LAG-3在非腺NSCLC高表达，且与PD-1/PD-L1的表达具有相关性。LAG-3的表达与NSCLC患者预后密切相关，同时表达LAG-3和PD-L1的NSCLC患者术后复发早。
鉴于sLAG-3和LAG-3在肿瘤免疫中发挥的不同作用。笔者及所在团队就sLAG-3在NSCLC中的作用进行了探索，发现晚期NSCLC患者血sLAG-3浓度低，提出sLAG-3可能参与NSCLC的肿瘤免疫[3]。
l LAG-3和PD-1的相关研究
抑制LAG-3及PD-1能够提高肿瘤免疫应答，一些肿瘤免疫相关的基础研究也关注了LAG-3和PD-1的协同作用。在这里，和大家介绍两个相关的基础研究[4,5]。
1. Cancer Research：LAG-3与PD-1在肿瘤免疫逃逸中具有协同作用
该研究通过抗LAG-3和/或PD-1单克隆抗体治疗，及LAG-3和/或PD-1基因敲除鼠两种模型，验证了LAG-3与PD-1在肿瘤免疫逃逸中具有协同作用。
2. Oncoimmunology：单一免疫检查点抑制剂的使用会使包括LAG-3在内的其他免疫检查点代偿性增高
该研究也通过抗LAG-3和/或PD-1单克隆抗体治疗，及LAG-3和/或PD-1基因敲除鼠两种模型，提出单一免疫检查点抑制剂的使用会使其他免疫检查点代偿性增高。
l LAG-3相关临床研究
LAG-3相关治疗最先被用于病毒感染性疾病，如流感病毒、乙肝病毒感染等疾病。随着抗PD-1单克隆抗体抗肿瘤作用的证实，及LAG-3和PD-1在肿瘤免疫中可能具有协同作用，越来越多的研究者关注LAG-3与 PD-1抑制剂联合的疗效。并有一些药厂还开发了抗LAG-3与 PD-1的双特异抗体。笔者现整理LAG-3相关临床研究如下：
l LAG-3展望
“天下武功，唯快不攻”！虽然今年ASCO大会上关于LAG-3的相关研究有一些报道，但是数据还是非常有限。希望基于LAG-3的相关抗肿瘤药物能更快地研发。我们期待更多疗效更佳、安全性更好的LAG-3相关药物，使更多的肿瘤患者从中获益。也希望更多的学者聚焦LAG-3，进行转化研究。
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[1] He Y, Rivard CJ, Rozeboom L, Yu H, Ellison K, Kowalewski A, Zhou C, Hirsch FR. Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer. Cancer Sci. 2016 Sep;107(9):1193-7.
[2] He Y, Yu H, Rozeboom L, Rivard CJ, Ellison K, Dziadziuszko R, Suda K, Ren S, Wu C, Hou L, Zhou C, Hirsch FR. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017 May;12(5):814-823.
[3] Yayi He,Yan Wang, Zhao Sha, Chao Zhao, Caicun Zhou, Fred R Hirsch. sLAG-3 in NSCLC patient serum. 2018 Oncotarget and therapy 已接受.
[4] Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012 Feb 15;72(4):917-27.
[5] Huang RY, Francois A, McGray AR, Miliotto A, Odunsi K. Compensatory upregulation of PD-1, LAG-3, and CTLA-4 limits the efficacy of single-agent checkpoint blockade in metastatic ovarian cancer. Oncoimmunology. 2016 Oct 28;6(1):e1249561.
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