CALGB 40502/NCCTG N063研究是一项随机三期临床研究，比较紫杉醇、伊沙匹隆、或者白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性1。
该研究于2008年10月至2011年11月共入组了799例患者，其中72%的患者（n=573）是激素受体阳性（HR+）患者，25%（n=201）是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，另有2%的患者（n=20）为HER2阳性。入组患者随机被分入3个治疗组：紫杉醇组(90mg/m2，每周1次)、白蛋白紫杉醇组（150mg/m2，每周1次）和伊沙匹隆组（16mg/m2，每周1次），给药3周停药1周。3组均加用贝伐珠单抗 (每2周1次)（贝伐珠单抗在2011年3月之后在方案中更改为可选）。患者在治疗6个周期之后若疾病缓解或稳定，可以停止化疗但继续贝伐珠单抗单药维持治疗。
研究结果显示，紫杉醇组的中位无进展生存期（PFS）为11个月。事后分析表明，伊沙匹隆组的中位PFS为7.4个月，劣于紫杉醇组（HR=1.59，95％CI 1.31-1.93，p＜0.0001)。白蛋白紫杉醇组的中位PFS也有劣于紫杉醇的趋势，为9.2个月，但P值未达到统计学显著差异（HR=1.20，95％CI 1.00-1.45，p=0.054）。
而对于激素受体阳性的患者，紫杉醇治疗的中位PFS为12.4个月，伊沙匹隆和白蛋白紫杉醇治疗组的PFS均劣于紫杉醇组，分别为8.0个月（HR，1.62；95% CI，1.29 to 2.04；P=0.001）和10.0个月，（HR，1.45; 95% CI，1.16 to 1.81；P=0.0012）。
毒性方面，紫杉醇组、白蛋白紫杉醇组和伊沙匹隆组≥3级不良事件的发生率如下表。整体而言，与紫杉醇组相比，白蛋白紫杉醇组的血液学毒性和非血液学毒性更高。伊沙匹隆的血液学毒性发生率更低，非血液学毒性发生率略高。
*Fisher检验对比紫杉醇组
由于不良事件而导致的终止治疗和剂量调整，白蛋白紫杉醇组的发生率明显高于紫杉醇和伊沙匹隆组。
在2017年的圣安东尼奥大会上，还公布了该研究长期的随访结果2。
在中位随访5.5年之后，三组的中位OS时间分别为：紫杉醇组27.1个月，白蛋白紫杉醇组24.2个月，伊沙匹隆组23.6个月。有趣的是，作者在多因素模型中发现，激素受体状态是紫杉醇 vs. 白蛋白结合性紫杉醇疗效的影响因子，交互检验p值有显著性差异。
因此作者对三阴性乳腺癌亚组和激素受体阳性亚组的患者分别做了回顾性分析。对于三阴性乳腺癌患者，紫杉醇和白蛋白紫杉醇治疗的PFS和OS分别为：6.4 vs 7.4m，15.3 vs. 21m，交互检验p=0.0018。而对于激素受体阳性亚组患者，紫杉醇治疗的PFS和OS分别为12.1个月和33.2个月，明显高于白蛋白紫杉醇组的9.6个月和26.6个月（交互检验p=0.0073）。
交互检验: 1. p=0.0018；2. p=0.0073；3. p=0.96；4. p=0.92
P：紫杉醇；NP：白蛋白紫杉醇；IX：伊沙匹隆
因此该研究的结果表明，对于化疗初治的晚期乳腺癌患者，紫杉醇每周方案依然是优选的治疗方案。回顾性亚组分析提示，对于激素受体阳性的患者，相比白蛋白紫杉醇，紫杉醇的治疗效果更好，可显著延长PFS和OS。仅在三阴性乳腺癌亚组，白蛋白紫杉醇相比紫杉醇存在延长PFS和OS的可能性。
虽说亚组分析的结果仍需要得到更多前瞻性研究的确认，但是同为紫杉类药物，紫杉醇和白蛋白紫杉醇在激素受体阳性腺癌中疗效差异的原因值得思考，如果我们仔细研究激素受体阳性乳腺癌的生理特点以及白蛋白紫杉醇的作用机制，也许能够尝试作出解释。
激素受体阳性乳腺癌的生理特点
雌激素对于乳腺组织正常生长和发育必不可少。但是雌激素高表达却是乳腺癌的主要风险因素之一。其中的一个机制是它可以通过诱导DNA损伤导致乳腺癌的发生。雌激素通过调节关键效应蛋白包括ATM，ATR，CHK1，BRCA1和p53以及这些蛋白反馈的雌激素受体信号通路改变DNA损伤反应（DDR）和DNA修复。而激素受体阳性乳腺中DDR和DNA修复蛋白经常会发生突变或者异常，从而诱导DNA损伤，抑制DNA修复和凋亡，促进增殖。
Cav-1在激素受体阳性乳腺癌表达低
Caveolin-1(Cav-1)是 Caveolae(胞膜窖)的主要结构成分和标志性结构蛋白，广泛存在于终末分化的组织中。在胆固醇转运、细胞膜组装和信号转导等方面起着重要的生理作用，同时也负责调控乳腺上皮细胞的转化。
研究发现，在正常乳腺导管上皮细胞中 Cav-1 具有较高的表达，而在乳腺癌组织及转化的乳腺上皮细胞系(如 MT-1，MCF-7，ZR-75-1 等)中不表达或低表达。Elsheikn发现乳腺癌中CAV1和CAV2的表达分别为13.4%和5.9%，其表达与高组织学分级、HR受体（ER和PR）缺失以及基底标记物表达（基底细胞角蛋白、P63、P-钙黏蛋白）密切相关。
白蛋白紫杉醇依赖CAV-1完成转运
白蛋白紫杉醇以人血白蛋白作为药物载体,利用细胞膜上的白蛋白受体gp60及细胞膜窖蛋白(Caveolae)、肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，将更多的药物聚集在肿瘤部位，提高肿瘤间质中的紫杉醇浓度，进而提高抗肿瘤活性。
正因为白蛋白紫杉醇是通过白蛋白载体与gp60受体结合，激活Cav-1形成的囊泡穿过肿瘤血管内皮细胞，之后与SPARC结合进入肿瘤细胞，使紫杉醇在肿瘤组织中累积并诱导肿瘤细胞凋亡。而在激素受体阳性乳腺癌中，Cav-1表达很低，从而可能会影响白蛋白紫杉醇的转运，这可能是可以解释白蛋白紫杉醇在该人群中疗效差强人意的原因之一。
同样，SPARC的表达以及它和白蛋白之间的相互作用可能也是影响白蛋白紫杉醇疗效的分子标记之一。在新辅助GeparTrio研究中发现，SPARC表达与HR状态和乳腺癌分子亚型密切相关。与激素受体阳性(HR+/HER2- 23%)和HER2阳性亚型(HR+/HER2+ 29%；HR−/HER2+ 22%)相比，SPARC在三阴性乳腺癌中表达更高（37%）4。因此激素受体阳性乳腺癌因SPARC表达水平低，也是可能影响白蛋白紫杉醇转运继而影响其疗效的原因之一。
总结
CALGB 40502研究结果显示，对于既往未接受过化疗的局部复发或转移性乳腺癌女性患者，白蛋白紫杉醇和伊沙匹隆这两种较新且昂贵的乳腺癌治疗药物的有效性和安全性并未超越1992年获批的经典药物紫杉醇。特别是对于激素受体阳性乳腺癌，因其不同的生理特点以及白蛋白转运通路相关蛋白的表达水平的差异，白蛋白紫杉醇富集肿瘤细胞的优势无法体现，反而在疗效和安全性方面劣于紫杉醇。因此对于转移性乳腺癌，我们需要重视分析病人肿瘤的分子特征，个体化选择治疗方案，使现有治疗手段的临床效益最大化。
1. Rugo HS et al, J Clin Oncol. 2015 Jul 20;33(21):2361-9
2. Rugo HS et al, SABCS 2017, GS3_06
3. Elsheikh SE et al, Br J Cancer. 2008 Jul 22;99(2):327-34.
4. Lindner JL et al, Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):95-100.
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