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肿瘤治疗的热门方向之小细胞肺癌免疫治疗

2018年07月02日

作者：李峻岭

来源：医科院肿瘤医院李峻岭医生

众所周知，随着社会的发展，生活节奏也越来越快，人们的生活水平越来越好，而癌症的发生机率也越来越高，其中肺癌又是最为常见的一种恶性肿瘤。在我的临床工作中，相对于其他类型的肺癌，小细胞肺癌占比也不少，但苦于治疗手段的限制，这类肺癌的患者普遍预后较差。一些目前国际上新的治疗手段虽然也在小细胞肺癌的治疗中有所研究和应用，仍缺乏有力的循证医学的证据，但这并不妨碍相关研究的探索。

在之前的文章中，我为大家介绍过关于肺癌不同的知识，也介绍过关于免疫疗法的一些内容了，今天，我就直接进入主题——小细胞肺癌的免疫治疗，主要介绍一下小细胞肺癌的免疫治疗的那些事。

简单了解一下小细胞肺癌

SCLC约占肺癌人群15%，它通常为中心型，分布靠近肺门，常伴有淋巴结、肺脏相邻组织及肺根部的直接受累。都知道，我们肺内的主干及支气管树的分布很像一棵棵树，如果把主支气管和气管看成倒置的树干，那么小细胞肺癌就好发于树干的分叉处。它的恶性程度高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，初治缓解率高，但多较快发生继发性耐药。这些特点也使得它的治疗有限并成为了肺癌治疗中的一大难点。

肿瘤治疗的热门方向——免疫疗法

既往的研究中，免疫治疗也已经在非小细胞肺癌的治疗中取得了一些的成果，少数的患者也在研究中获益。那么，真实世界中，小细胞肺癌患者在目前临床治疗中是否也可以从免疫治疗获益呢？现今小细胞肺癌的主要免疫治疗药物：

CTLA-4抑制剂

第一个在SCLC开展研究的是CTLA-4抑制剂“伊匹木单抗（lpilimumab）”。2013年欧洲学者首先报道了lpilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III期临床研究结果，并没有支持II期的研究结论。因此，目前还没有足够多的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。

O药（Opdivo-纳武单抗）单药或O药联合lpilimumab

Checmate-032研究是一项正在开展的I/II期开放性临床研究，初步研究结果表明，入组SCLC队列的216例一线或多线既往治疗失败的患者中，O药单药的ORR为11%，O药联合lpilimumab的ORR为25%，随访2年后，中位OS为7.9个月。而两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。基于II期研究结果，继续予O药联合lpilimumab方案进行III期研究。在ASCO2017年会上公布了Checmate-032III期研究的最新进展，结果表明，O药联合lpilimumab可获得较O药单药更高的ORR（23%vs11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。基于以上结果，NCCN指南推荐O药联合lpilimumab作为SCLC患者二线治疗备选方案。但是需要特别提出的是，虽然数据表明了联合用药方案的疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。

K药（Keytruda-派姆单抗）

2017年8月16日，JCO杂志公布了Keynote-028的一项IB期研究：即K药用于广泛期小细胞肺癌治疗的临床试验数据。一共入组了24名PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者接受K药治疗，平均随访了9.8个月，结果表明，ORR为35%，中位PFS仅1.9个月，中位OS为9.7个月，12个月的总生存率35.7%。但是该研究仅处于起步阶段，从公布的数据来看，PD-L1抗体治疗SCLC具有良好的耐受性，单药治疗疗效较高，但由于病例数较少，因此还是需要进一步探索的。

T药（Tecentriq即Atezolizumab-阿替唑单抗）

T药在实体肿瘤中的IA期研究中，也入组了SCLC的患者。研究结果显示，药物耐受性良好；在全组患者中，中位PFS可达1.5个月，中位OS可达5.9个月。在TC2/3或IC2/3亚组中，患者的中位OS可达20.1个月，该探索研究初步说明了T药在SCLC治疗中获益的可能性。但最终结果还仍需进一步的研究。

总体而言，免疫治疗在SCLC的领域已有了一定的探索。主要有以下四个特点（也可以说是不足之处）：

主要针对一线、二线及维持治疗，主要针对广泛期患者，对于局限期的研究相对较少。
研究以联合治疗为主，包括与化疗与靶向药物的联合等等。
有关Biomarkers研究以探索性研究为主，作为筛选标准的研究较少。
中国参与的相关研究比较有限（受药物）。

SCLC的治疗任重道远，对于SCLC分子机制的研究和耐药原因的探索，是突破SCLC治疗的困境的基础。至于哪些患者，能够从免疫治疗中获益？SCLC的治疗中联合治疗的最佳时机、理想模式是什么？包括联合药物、用药剂量、用药时间等问题都需要未来进一步的研究来寻求答案。

但相信随着临床试验数据的不断丰富，临床经验的不断积累，免疫治疗必然会在不久的将来，在SCLC的治疗中起到越来越重要的作用，成为临床治疗中医务人员的选择。

参考文献

1. Marin R,Aleander L，Aleksandra S，etal. Phase III Randomized Trial of lpilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Rtoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol，34（31）；

2. Ott P，Felip E，Hiret S. OA05.01 Pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer:updated survival results from KEYNOTE 028. J Thorac Oncol，12（1）：1-10；

3. Evidence Builds for lmmunotherapy Combos in SCLC.onclive.com;

4. 赵琼. 小细胞肺癌免疫治疗的研究进展【J】.肿瘤学杂志，23（9）：754-758。

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