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【会议回顾】邹德慧教授：多发性骨髓瘤（MM）移植问题的几点思考

2018年06月27日

作者：中国医学科学院血液病医院邹德慧
联合整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国抗癌协会第四届全国多发性骨髓瘤研讨会于2018年4月在杭州圆满举办，本次会议聚焦了血液系统疾病与免疫治疗的最新前沿进展。中国医学科学院、血液病医院、血液学研究所的邹德慧教授与会并针对多发性骨髓瘤（MM）治疗做了精彩报告，分析了当前MM治疗中存在的几个问题，详细内容如下。

邹德慧

主任医师，教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤
骨髓瘤诊疗中心主任医师，二病区负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
中国老年医学会血液学分会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗工作组委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长
天津市中西医结合学会血液学专业委员会委员

多发性骨髓瘤（MM）的治疗当前在国外已经进入第二代新药和免疫治疗时代，疗效得到了显著提高；在国内，我们仍然处在第一代新药治疗时代；随着2017年硼替佐米及来那度胺医保政策的落地，更多的患者能够有机会接受这些新药治疗。在第一代新药治疗时代Mayo Clinic的数据显示，1960年至2010年MM中位生存期从2-3年提高到8-10年；年轻患者由于耐受性强，更为广泛的接受自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗，疗效提高更为明显。尽管如此，目前关于MM的治疗仍然存在以下几个问题。

新药时代下ASCT在MM治疗中的地位和价值、以及优化的治疗策略

2018年发表于JAMA Oncol上的Meta分析，选择了4个欧美大系列、随机对照研究。从总体的Meta分析结果看，一线或早期ASCT明显延长了无进展生存期（PFS），而总生存期（OS）无明显差异（其中2个研究ASCT组较对照组显示延长OS）（表1）。而对于年轻患者而言，PFS延长对患者生活/生存质量具有重要意义；同时，由于欧美国家已上市或临床试验更多治疗MM有效的新药，大大提高了挽救治疗的疗效，使得获得OS的生存优势结果越来越困难。

表1 新药时代一线ASCT巩固治疗在MM治疗中的随机对照研究

另外， 1项汇总3个III期随机临床试验（RV-MM-209、EMN441、GIMEMA-MM0305）的分析结果显示 ASCT和维持治疗均提高了患者的PFS1、PFS2 和 OS。生存最好的为R-ISS I期、同时接受了ASCT和/或维持治疗的患者；若未接受ASCT和/或维持治疗， R-ISS I期患者的生存优势丧失。

关于ASCT的安全性，CIBMTR及Mayo Clinic数据均显示MM患者ASCT后非复发死亡率低（NRM）不到1%；本中心的结果也类似。新药时代行一线ASCT的MM患者，EBMT报道的第二肿瘤（SPM）发生率与早期报道相似；年龄>65岁是与SPM发生率增高相关的唯一因素，而未显示与移植和新药治疗相关。因此，总体上ASCT是MM患者一种安全、有效的治疗手段。

ASCT的费用，目前在本中心ASCT治疗MM的费用约6~8万人民币（约50%在医保报销范围），总体花费比一疗程的新药费用略低。因此，费用问题不应是限制ASCT应用的因素。

综上所述，一线ASCT仍然是年轻、适合移植MM患者一线治疗标准和“最佳”治疗策略。然而，仍有很多问题等待解决，如ASCT最佳诱导方案是什么？双次ASCT的价值和适宜人群？最佳维持治疗是什么？等。

目前相关指南（包括EMN、ESMO、IMWG、mSMART和NCCN指南等）对于上述问题的推荐尚未统一。笔者认为2018年刚发表的EMN关于适合移植新诊断MM（NDMM）治疗推荐更适合临床应用。同时，该指南还提出一个修订的MM合并症指数（R-MCI）更适合MM患者，主要是用于移植的选择和移植患者的预处理强度的选择，主要包括几个脏器的功能、体能状态、细胞遗传学等因素进行相应的积分，根据积分结果分为fit组、intermediate-fit组、frail组，根据不同的分组进行相应的治疗选择。

在中国，目前ASCT的应用远远低于欧美发达国家。2016年CIBMTR资料显示在欧洲适合移植的NDMM患者中有68.9%实际接受了一线ASCT治疗。本中心适合移植的NDMM患者，一线接受ASCT的约占35%-40%，因此，中国MM患者的ASCT治疗具有很大的提升空间。

关于MM的预后，细胞遗传学是一个很好的疗效预测指标。对于新药时代一线接受ASCT治疗的患者，国际骨髓瘤工作组2016年建立的R-ISS分期是一个较好的预后模型。我们的资料也证实，低危的患者中位生存期超过10年；而高危的患者疗效仍不如意，中位生存期不足3年。P53缺失的患者疗效差，多种高危细胞遗传学异常的患者疗效更差。

残留病监测（MRD）在MM中的预后判断中地位已明确，但需要解决的是检测的最佳方法、标准化？是否能如白血病一样指导MM的分层治疗？

目前MM整体治疗模式，缓解程度越深、生存期越长，不同MRD的深度对生存的预后意义也不一样（图1）。

图1 MM治疗过程中缓解程度与预后的关系

目前尚未建立MRD检测的标准化。BMT CTN Myeloma Inter group Workshop 推荐：各个中心应遵循IMWG指南共识，应用多色流式（MFC）和/或二代测序（NGS）检测MRD。关于MRD是否能指导治疗，目前未达成共识。有研究显示，17p缺失或 >2个高危细胞遗传学异常者，即便获得MRD阴性也未改善生存。因而除临床试验外，目前尚不推荐根据MRD状态决定治疗方案的选择和调整。

异基因造血干细胞移植(allo-SCT)的价值和作用

正如前文所提，在目前新药层出不穷的时代，高危特别是“极高危”MM患者中位生存期也不超过3年。早期复发是预后不好的亚型，目前整体疗效不理想。对于早期复发、难治MM患者，即使接受allo-SCT，效果仍欠佳；而对于极高危、年轻患者，一线选择allo-SCT可能会获得较好的效果。

总结及展望

1. 新药时代，年轻、合适移植的MM患者一线ASCT仍然是标准和最佳治疗策略。

2. 包含诱导、巩固、维持的整体治疗(持续治疗)策略能延长MM患者的PFS和OS；但目前关于MM患者的最佳的诱导、巩固、维持治疗策略尚未确立。

3. MRD的预后价值得到肯定，但目前是否能指导治疗和停药尚无定论。

4.高危MM患者一线/挽救allo-SCT的方法和作用值得重新探索和评估。

5.免疫治疗（单克隆抗体、细胞免疫治疗、免疫检查点抑制剂、疫苗等）的作用需要进一步研究。

6. MM患者治疗后MRD阴性、正常的免疫功能恢复，是MM走向“治愈”道路的关键。

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