点评：郑振东教授
沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心肿瘤科，主治医师，博士后
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会秘书
Omega-3脂肪酸用于肥胖乳腺癌患者芳香化酶抑制剂诱发的关节痛(SWOG S0927)
第一作者：Sherry Shen, 哥伦比亚医学中心，纽约
背景
尽管芳香化酶抑制剂（AIs）延长了绝经后乳腺癌女性的生存期，其引发的关节痛可导致治疗中断。肥胖患者较非肥胖患者AI相关的关节痛发生率更高。Omega-3脂肪酸（O3-FAs）治疗AI相关关节疼痛的研究结果并不一致。我们开展了一项探索性研究，旨在评估O3-FAs的疗效是否与体重指数（BMI）相关。
方法
SWOG S0927是一项随机安慰剂对照试验，评估O3-FAs对AI相关关节痛的疗效。接受AI治疗的绝经后I-III期乳腺癌患者随机分组，口服24周O3-FAs或安慰剂（豆油或玉米油）。在用药前基线、用药第6、12、24周采用简明疼痛量表（BPI）评估疼痛程度。关键疼痛总体变化较基线比可评定为-3分（明显加重）至3分（明显缓解）。
结果
249例受试者中，139例BMI＜30（56%），110例BMI≥30（44%）。BMI≥30的患者具有较高的糖尿病（19% vs. 8%, p= 0.009）和高血压(53% vs. 31%, p= 0.0005)发生率，这些患者更多具有≥2种以上心血管风险因素(33% vs. 17%, p= 0.009)，且高密度脂蛋白HDL水平相对较低(49.9 vs. 60.3, p, 0.0001)。与安慰剂相比，口服O3-FAs 12周可显著改善BMI≥30的患者甘油三酯水平(-22.42 vs. +1.59, p= 0.03)，但BMI＜30的患者甘油三酯未得到改善(p= 0.12, interaction p= 0.09)。在BMI≥30的患者中，应用24周的O3-FA可将BPI疼痛评分降低2.89，而口服安慰剂BPI疼痛评分降低1.49 (p= 0.02)。在BMI＜30的患者中，O3-FA与安慰剂对疼痛评分的影响无显著差异(p= 0.40, interaction p= 0.05)。根据关节疼痛总体变化进行评估时两组的趋势相似（BMI≥30的患者， O3-FA与安慰剂分别为 +0.98 vs. +0.48, p= 0.05; BMI＜30, O3-FA与安慰剂分别为 +0.57 vs. +0.50, p= 0.80），尽管交互分析无统计学差异（p=0.22）。
结论
在BMI≥30的乳腺癌患者中，O3-FAs与安慰剂相比可显著减轻患者的关节痛，降低甘油三酯水平。如果本研究结论得到进一步证实，O3-FAs有可能增加这群患者AIs治疗的依从性。临床试验编号:NCT01385137.
专家点评
沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心肿瘤科主任，医学博士， 硕士生导师
中国生命关怀协会常务理事
中国抗癌协会康复会内科分会副主任委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主任委员
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会候任主委
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会主任委员
AIs类药物广泛用于HR阳性乳腺癌患者的治疗，在绝经后早期乳腺癌患者其应用时程至少5年。然而，接受AIs治疗的患者中将近一半会出现关节症状，表现为对称性手、膝、足、髋和背部关节疼痛和僵硬。这些症状不仅严重影响患者生活质量，还导致治疗依从性下降。IDEAL等研究显示，近20%-30%的患者会因关节痛而中断治疗。临床常用于治疗AI相关关节痛的方法包括：药物（度洛西汀、泼尼松、胸腺法新等）、针灸、放松疗法（瑜伽、太极）、运动和补充特殊营养素（O3-FA、维生素D、氨基葡萄糖）等。由于AI相关关节痛病理生理机制尚未完全清楚，目前缺乏广泛共识性的治疗手段。
O3-FA是一种不饱和脂肪酸，是鱼油的主要成分。近年来，O3-FA频繁出现在肿瘤营养治疗、肿瘤生酮疗法的研究和临床实践中。在心脑血管疾病人群中，O3-FA可用于降低患者甘油三酯水平。此外，O3-FA中的二十五碳烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）可抑制体内的花生四烯酸转化成前列腺素和白三烯，具有抗炎功效，被用于治疗类分湿性关节炎。
基于以上报道，美国哥伦比亚大学医学中心牵头开展了多中心、安慰剂对照研究（SWOG S0927），探讨O3-FA治疗AIs相关关节疼痛的疗效。该研究于2012年启动，共纳入了249例可供分析的病例，2015年在JCO杂志上公布的研究结果显示：O3-FA与安慰剂（豆油或玉米油）均可改善AI相关关节疼痛，但两者之间无统计学差异。2018年的ASCO年会上，该团队口头汇报了基于SWOG S0927研究的探索性分析：根据患者体重指数分层，再次评估O3-FA治疗AI相关关节痛的疗效。结果证实，在110例BMI≥30的乳腺癌患者中，O3-FAs与安慰剂相比可显著减轻患者的关节痛，并降低甘油三酯水平。但在BMI＜30的患者中，O3-FA与安慰剂的疗效无显著差异。
SWOG S0927试验是近年来探索AI相关关节痛新疗法的又一项重要研究。在总人群中O3-FA与安慰剂（豆油或玉米油）疗效无显著差异，但在肥胖的乳腺癌患者中O3-FA显著改善疼痛症状并降低甘油三酯水平。这一结论使我们联想到著名的ATAC 试验。关于该研究入组人群AI相关关节痛风险因素的回顾性分析表明，肥胖作为独立影响因素，可增加乳腺癌患者关节痛症状发生率。基于以上大型临床试验证据，O3-FA有可能成为肥胖乳腺癌患者AI相关关节痛的治疗选择。
当然， SWOG S0927试验也存在一些不足。首先，未排除饮食因素对研究结果的影响，比如经常食用鱼类的患者饮食中自然富含O3-FA，如果饮食未加控制很有可能造成干扰。其次，选择豆油或玉米油作为对照似乎并不妥当。豆油或玉米油中含omega-6脂肪酸（O6-FA）和植物雌激素，这些活性成分对AI相关关节痛产生影响。比如在本届ASCO年会上作为壁报展示的一项多中心II期研究表明，O6-FA较O3-FA更能改善患者最近疼痛评分。再次，本试验后期的探索性分析属于亚组分析，不等同于最开始就根据体重指数分组进行的随机对照治疗研究。最后，AI相关关节痛尚无统一并经过验证的诊断标准，也没有特异性的评估量表，导致开展的研究难以完全统一标准，相应的结果自然也会存在差异。最近一项Meta分析就发现，药物、针灸、营养素、放松和锻炼这五项常被用于治疗AI相关关节痛的疗法中，药物、针灸、放松更有效果，而营养素和锻炼似乎疗效甚微。
综上所述，SWOG S0927试验为肥胖乳腺癌患者AI相关关节痛的治疗提供了新的选择（O3-FA），但尚需进一步开展经过严格质控的临床研究加以验证。
附摘要原文：
Omega-3 fatty acid use for obese breast cancer patients with aromatase inhibitor-related arthralgia (SWOG S0927).
First Author: Sherry Shen, Columbia University Medical Center, New York, NY
Background: Although aromatase inhibitors (AIs) prolong survival in postmenopausal women with breast cancer (BC), AI arthralgia can lead to discontinuation. Obese patients have higher rates of AI arthralgia than non-obese patients. Omega-3 fatty acid (O3-FA) treatment for AI arthralgia has produced mixed results. We performed an exploratory analysis to evaluate whether the effects of O3-FAs are associated with body mass index (BMI).
Methods: SWOG S0927 was a randomized placebo-controlled trial of O3-FA use for AI arthralgia. Post-menopausal women with stage I–III BC taking an AI were randomized to 24 weeks of O3-FAs or placebo. Brief Pain Inventory (BPI) pain scores and serum were assessed at baseline, 6, 12, and 24 weeks. Global change in joint pain was assessed with scores ranging from -3 for “very much worse” to +3 for “very much better” than baseline.
Results: Among the 249 participants, 139 had BMI , 30 (56%) and 110 had BMI $30 (44%). Patients with BMI $30 had higher rates of diabetes (19% vs. 8%, p= 0.009) and hypertension (53% vs. 31%, p= 0.0005), were more likely to have $2 cardiovascular risk factors (33% vs. 17%, p= 0.009), and had lower HDL levels (49.9 vs. 60.3, p, 0.0001). O3-FA use was associated with significantly reduced triglyceride levels at 12 weeks compared with placebo in patients with BMI $30 (-22.42 vs. +1.59, p= 0.03), but not in those with BMI,30 (p= 0.12, interaction p= 0.09). Among patients withBMI$30, O3-FA use was associated with a 2.89-point decrease in BPI worst pain score after 24 weeks compared to a 1.49-point decrease with placebo use (p= 0.02), whereas there was no significant difference between O3-FAs and placebo in those withBMI,30 (p= 0.40, interaction p= 0.05). Trends were similar using global change in joint pain for O3-FA use compared to placebo (BMI $30, +0.98 vs. +0.48 respectively, p= 0.05; BMI , 30, +0.57 vs. +0.50 respectively, p= 0.80), though the interaction was not statistically significant (p=0.22).
Conclusions: In BC patients with BMI $30, O3-FA use was associated with significantly reduced AI arthralgia and significantly lower triglyceride levels compared to placebo. If confirmed, O3-FA use may lead to improved AI adherence in this subset ofBC patients. Clinical trial information:NCT01385137.
1．Hershman DL, Unger JM, Crew KD, Awad D, Dakhil SR, Gralow J, Greenlee H, Lew DL, Minasian LM, Till C, Wade JL 3rd, Meyskens FL, Moinpour CM. Randomized Multicenter Placebo-Controlled Trial of Omega-3 Fatty Acids for the Control of Aromatase Inhibitor-Induced Musculoskeletal Pain: SWOG S0927. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1910-7.
2．Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, Eastell R, Forbes JF, Bianco AR, Buzdar AU; ATAC Trialists' Group. Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in the ATAC trial: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):866-72.
3. Yang GS, Kim HJ, Griffith KA, Zhu S, Dorsey SG, Renn CL. Interventions for the Treatment of Aromatase Inhibitor-Associated Arthralgia in Breast Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-analysis. Cancer Nurs. 2017 Jul/Aug;40(4):E26-E41.
4. Luke Joseph Peppone, et al. Efficacy of omega-3 (v3) supplementation versus omega-6 (v6) supplementation for reducing pain among breast cancer survivors: A URCC NCORP RCT. 2018 ASCO Poster (10118)
苏公网安备32059002004080号
