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刘晓晴教授全方位解读抗血管生成联合免疫治疗在肺癌中的协同作用机制与临床意义

2018年06月22日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

在2018年ASCO年会上，肺癌免疫治疗全面开花，尤其是免疫联合治疗，在晚期肺鳞癌和非鳞NSCLC一线治疗的取得了全面进展。其中，IMpower150研究评估了化疗+抗血管生成联合免疫治疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，在本次ASCO大会上报道了OS的结果。【肿瘤资讯】特邀解放军307医院的刘晓晴教授全方位解读抗血管生成药物与免疫治疗在肺癌治疗中的作用机制、临床研究结果启示、意义和值得关注问题。

刘晓晴

教授

解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科主任医师、教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员

IMpower150研究设计

刘晓晴教授：IMpower150研究是一项多中心、非盲、随机、对照的III期研究，评估化疗联合抗血管生成治疗再联合PD-L1抑制剂TECENTRIQ用于晚期非鳞NSCLC一线治疗。研究在全球范围内共纳入1202例初诊晚期NSCLC（包括纳入了13%的EGFR/ALK阳性患者，这部分患者既往至少接受过1次以上的TKIs治疗）。患者按1：1：1比例随机分为三组，A组：紫杉醇和卡铂联合Atezolizumab；B组：A组模式的基础上联合了Bevacizumab；C组：常规治疗模式，安维汀联合紫杉醇和卡铂。患者在接受4-6个周期的化疗后，可以继续接受Atezolizumab或贝伐珠单抗维持治疗直到PD。分层因素包括：性别、PD-L1表达和肝转移，研究的共同主要终点为ITT-WT人群的PFS和OS。这项研究最初在2017年12月份ESMO IO公布了PFS结果，而后在2018年AACR公布了不同PD-L1检测抗体（SP263和SP142）PFS优效的一致性结果，最新的OS阳性结果在刚结束的2018 ASCO上公布。

从临床层面解读免疫联合抗血管生成治疗的协同作用

刘晓晴教授：研究结果显示，IMpower150研究中ITT-WT患者的PFS和OS均达到了主要研究终点，取得了阳性结果。具体看PFS数据，B组和C组对比，4药联合方案相比于对照组，虽然mPFS绝对值仅延长了1.7个月，但总体人群的PFS曲线分开非常好，12个月PFS率几乎翻倍，疾病进展风险降低41%。本次ASCO年会上，报告了IMpower150研究的OS结果。在ITT-WT人群中，4药物联合方案组的mOS达19.2个月，死亡风险降低22%，相比对照组mOS延长4.5个月。此外，对本研究入组的13% EGFR/ALK阳性患者单独分析发现，4药物联合方案组OS获益非常明显，总的死亡风险降低了46%；连预后很差的肝转移患者总的死亡风险也降低了46%。因此，上述两类人群中OS结果令人欣喜。既往研究显示EGFR/ALK阳性患者接受单药免疫治疗效果欠佳，所以对于EGFR/ALK阳性患者，TKI失败耐药后常规接受化疗，而IMpower150研究结果显示，免疫联合抗血管生成治疗+化疗联合模式为这类患者的后续治疗提供了更好的选择。另外对不同PD-L1表达水平的患者进行分析发现，在PD-L1高表达患者中，4药联合方案OS达到了25.2个月（超过2年），相比对照组提高了10个月！

从基础层面解读免疫联合抗血管生成治疗的协同作用

刘晓晴教授：相较于化疗和分子靶向治疗，免疫治疗和抗血管生成都是作用于肿瘤微环境，理论上两者互相影响，具有协同效应。免疫联合抗血管生成治疗的机理可能包括四个方面：第一，贝伐珠单抗降低了髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境；第二，贝伐珠单抗通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化；第三，贝伐珠单抗正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）；第四，贝伐珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。IMpower150研究是第一个免疫联合抗血管生成治疗联合化疗的III期临床研究，并且达到了研究终点，取得了成功。所以从临床上证实了免疫联合抗血管生成治疗具有协同增效作用，此为后续进行类似研究提供了重要启示和信心。

IMpower150研究结果对晚期非鳞NSCLC一线治疗的意义

刘晓晴教授：目前对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC治疗，含铂双药化疗为基础方案，也可以在化疗基础上加上贝伐珠单抗。近年来免疫治疗进展迅速，PD-1/PD-L1抑制剂不仅成为二线标准治疗，在今年AACR和ASCO大会上，已经公布了多个免疫联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞癌的III期研究结果，免疫治疗正逐渐从后线进入到一线治疗。总体评估这些研究，可以看到一线化疗联合免疫治疗相比单纯化疗，疗效进一步提高。未来，关于晚期NSCLC的一线治疗，哪些患者需要联合治疗，采用哪种联合治疗模式，还有很多方面值得我们探索。

KEYNOTE189研究是在KEYNOTE021队列G二期研究基础上进行的三期临床研究，旨在非鳞NSCLC中验证化疗联合免疫治疗的疗效，结果在今年AACR会议上进行了报道。IMpower150研究也是针对非鳞NSCLC，入组人群类似KEYNOTE189研究，其PFS、OS结果进一步验证了KEYNOTE-189研究。基于目前证据，未来对于非鳞NSCLC患者，化疗联合免疫治疗必将是一个重要选择；而IMpower150研究结果进一步说明，化疗联合贝伐珠单抗再联合免疫治疗又是一个新选择。尤其是对于合并肝转移或EGFR/ALK阳性，TKI治疗失败后，合并PD-L1高表达的这部分病人会是更有效的一种治疗选择。

当然，因为IMpower150研究是第一个三种作用机制的四药联合，虽然安全性都在预期之内，但针对多药联合的安全性还需进行更多研究。目前四药联合的疗效已经显现，但治疗花费，即药效经济学也是值得我们考量的。希望随着医保政策的落地和推进，患者可以无忧选择最有效和安全的治疗。

Atezolizumab用于晚期肺癌一线治疗的重要研究

刘晓晴教授：Atezolizumab在肺癌的研究涉及广泛，在本次ASCO年会上IMpower150研究与针对晚期肺鳞癌的IMpower131研究一同公布，结合本次公布的KEYNOTE-407研究，未来免疫联合化疗将成为晚期肺鳞癌一线治疗标准的治疗模式。

此外，Atezolizumab在晚期NSCLC一线治疗领域的其它几项研究包括：

让我们共同期待后续研究结果！