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长期生存的重大飞跃——北京大学肿瘤医院斯璐教授点评2018 ASCO恶性黑色素瘤治疗新进展

2018年06月07日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

近年来，恶性黑色素瘤的治疗取得了长足的进步，免疫检查点抑制剂，靶向药物的临床应用为患者提供了更多的选择。如今，在黑色素瘤高发的美国，澳大利亚等国，PD-1单抗，BRAF/MEK抑制剂已经成为了一线临床应用的首要选择^[1]。值得欣喜的是，众受瞩目的PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名KEYTRUDA）在此次ASCO公布了两项长达5年（Keynote-001，Abstract 9516）和4年（Keynote-006，Abstract 9503）的长期生存随访结果，再次印证了帕博利珠单抗持久的抗肿瘤活性和优异的安全性，以及免疫治疗为病人带来长期生存获益的最新临床证据。针对大家关心的免疫治疗最新研究结果，【肿瘤资讯】有幸邀请到北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐教授进行深入解读。

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Keynote-006研究PI Georgena V. Long教授口头汇报现场

斯璐

副教授

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
副主任医师，副教授
硕士生导师，医学博士
教育部新世纪优秀人才
北京市科技新星
北京市青年拔尖人才
目前担任亚洲黑色素瘤联盟学术秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会学术秘书
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

免疫药物在黑色素瘤治疗中的地位和意义

斯璐教授：黑色素瘤对免疫治疗相对比较敏感，近年来恶性黑色素瘤免疫治疗研究进展迅猛，成果颇丰。此次ASCO公布的Keynote-006和Keynote-001两项长期随访研究结果均显示，免疫治疗可以使晚期黑色素瘤患者在生存获益和有效率方面有明显的提高。以Keynote-006研究为例，在研究中所有完成了两年帕博利珠单抗治疗的病人中，有86%的病人在停止用药20个月后未出现疾病进展，这是近40年黑色素瘤治疗史上的一个重大突破。长达4年的随访结果显示，黑色素瘤患者的4年生存率可以达到42%，而有效率同样为42%，这对于晚期黑色素瘤而言同样是一个巨大的飞跃。

Keynote-006研究主要回答了两个问题，第一个也是最为关注的问题，PD-1单抗适合用多久。从Keynote-006研究来看，两年可能是一个比较理想的数字。第二，PD-1首次应用有效，2年后疾病进展时，再次使用PD-1单抗的疗效。该研究显示，对于8例重新应用PD-1单抗治疗的患者，仅1例出现疾病进展，也是很好的回答了上述问题，说明出现疾病进展后再次使用PD-1单抗的疗效也是相当可观的。

KEYNOTE-006研究对中国恶性黑色素瘤患者治疗的临床意义

斯璐教授：答案是肯定的，KEYNOTE-006研究是非针对亚裔人群的临床研究，尽管中西方黑色素瘤人群发病类型有差别，中国黑色素瘤人群主要是以肢端和黏膜亚型为主，但是同样也会有非肢端和非黏膜的亚型。从理论上讲，非肢端和非黏膜亚型与KEYNOTE-006研究是类似的，而目前进行的涉及肢端和黏膜型黑色素瘤患者的数据结果要差于KEYNOTE-006研究。

免疫治疗的生物标志物、耐药的原因及未来的发展方向

斯璐教授：目前而言，在全球范围内，很难对生物标志物和耐药的机制做出一个准确的回答。前期的一些临床研究结果提示，肢端黑色素瘤患者通常会出现CDK通路的变异或者活化，对于该类患者而言， CDK抑制剂联合PD-1单抗或许是一个比较好的选择。对于晚期黏膜型黑色素瘤而言，单药治疗很难满足患者的治疗需求。本次会议的一大亮点是，酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1单抗，可以将患者的有效率从15%左右提高到60%。联合治疗方案会成为将来肢端和黏膜型黑色素瘤患者治疗的发展方向。除此之外，在二代测序的基础上，或者是更多的生物标志物的寻找上去做一些联合治疗的尝试也将会是黑色素瘤免疫治疗未来的发展方向之一。

晚期黑色素瘤的中西方差别及治疗现状

斯璐教授：晚期黑色素瘤的治疗进展日新月异，目前西方主流的治疗方案主要为免疫治疗和靶向治疗。就免疫治疗疗效而言，白种人晚期黑色素瘤的治疗效果非常理想，相比而言，中国黑色素瘤人群免疫治疗疗效就稍逊一筹。靶向治疗方面，中西方黑色素瘤人群对靶向治疗的疗效相对较一致，特别是在BRAF抑制剂上。除此之外，中国也在进行CDK抑制剂和MEK抑制剂的临床研究，结果也是非常令人期待的。

基于Georgena V. Long 教授的解读，我们可以明确地了解到黑色素瘤免疫治疗的现况，那么这种疾病到底是如何的呢？

黑色素瘤在全球的发病率每年以3%-5%的速度增长，是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的，中国黑色素瘤发病率约为0.6/10万/年。中国人群黑色素瘤的发病类型与西方国家也存在差异，不幸的是我国黑色素瘤的特殊类型恶性程度更高。我国黑色素瘤的发病人群主要为中青年。并且，我国大部分黑色素瘤患者在确诊时已经是中晚期，这类患者的比例约是西方国家的2倍。因此，我国黑色素瘤患者的整体五年晚期生存率只有4.6%，不到西方国家的一半。西方人群黑色素瘤多分布在皮肤浅表，而我国的约50%的黑色素瘤分布在四肢末端的皮肤，更容易发生移行转移；另外20%为黏膜型（白种人这种类型不到1%），恶性重度较皮肤性更高，预后更差。因此，亟需有效的治疗方式来改善黑色素瘤患者的生存。据悉帕博利珠单抗即将在中国上市，期待KEYTRUDA能为中国光大的黑色素瘤患者带来延长生存改善生活质量的希望。

参考文献

National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology: Melanoma version 2.2018. January 19, 2018.