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【2018 ASCO】肺癌免疫联合疗法前景光明

2018年06月01日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫联合治疗是肿瘤治疗的热门话题，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物是其中的研究热点之一。今年ASCO收录了上海市肺科医院周彩存教授牵头的“SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC的Ⅰb期研究”，【肿瘤资讯】有幸采访到周教授，为我们解析免疫联合疗法在肺癌治疗中的应用前景。

周彩存

教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
国际肺癌研究会（IASLC）教育委员会委员及控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

肺癌领域PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法的研究进展

周彩存教授：PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的研究方案很多，目前取得成功的主要是联合化疗，如PD-1抑制剂联合培美+卡铂的Ⅲ期临床研究，PFS和OS都有所改善，而且患者的毒副反应并不显著。另外，今年ASCO上将会公布更多有关鳞癌免疫联合化疗的研究，如Keytruda联合紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）+卡铂的研究，其研究结果将在6月4日知晓。免疫联合化疗的治疗方案能带来疗效的改善，更重要的是这种治疗模式无需检测、无需选择人群，对于PD-L1阴性或阳性的患者都有很好的疗效。对于晚期患者，获取标本进行检测是相当困难的，因此免疫联合化疗这种治疗模式非常值得在临床推广应用。另一方面，免疫联合免疫的治疗方案在部分患者（如TMB高表达的患者）中也看到疗效的改善。如Nivolumab+Iplimumab能改善PFS，但并不能改善OS，因此这个联合方案是否能成为治疗的新标准仍是未知之数。未来将会出现更多免疫联合其他药物的治疗模式，如免疫联合DNA修复药物、免疫联合抗血管生成药物等，这些都是我们关注的研究方向。除此之外，免疫联合疫苗的研究也在开展，目前的研究数据不多，但相信这一模式将在某些肿瘤中发挥重要作用。

抗血管生成药物是PD-1/PD-L1抑制剂的好搭档

周彩存教授：第一，根据肿瘤发生发展的理论基础，新生血管在肿瘤进展中具有重要的致病作用，肿瘤内部血管的形成为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的养分，从而使肿瘤得以迅速生长。肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。第二，血管生成往往与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。

基于以上三点，免疫抑制剂与抗血管生成药物从理论上看具有相似的作用，因此我们利用VEGFR-2抑制剂阿帕替尼开展研究，发现用药后肿瘤中的Treg细胞、MDSC和TAM均减少，而CD8+T细胞增多，同时观察到血管的正常化。而血管正常化使得更多的免疫活性细胞能到达肿瘤部位，因此抗血管生成能改变肿瘤免疫微环境。当肿瘤免疫微环境向好的方向发展的同时再加上PD-1/PD-L1抑制剂，将更加有利于免疫活性细胞杀伤肿瘤细胞。在实验中，阿帕替尼联合PD-1抑制剂相比单用阿帕替尼或PD-1抑制剂，肿瘤生长更缓慢，实验动物存活时间更长，因此临床前研究显示两药联用是有益的。

“SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC的Ⅰb期研究”的设计思路与研究结果

周彩存教授：这一临床研究是综合前期的临床前实验结果开展的，使用较低剂量的阿帕替尼（250mg或375mg）联合PD-1抑制剂SHR-1210，治疗化疗失败的晚期NSCLC患者。

在临床研究中SHR-1210联合阿帕替尼观察到超过30%的缓解率，这在晚期患者中是少有的，因为这类患者在接受多线治疗后，后续治疗的效果往往很差。更重要的是，该研究的PFS达到了6个月，相比任何单药治疗都要好得多，其中免疫单药治疗的PFS不足3个月。除此之外，联合方案还能减少SHR-1210引起的毛细血管瘤的发生，而且绝大多数患者的毒副反应都是可控的。在剂量方面，我们发现375mg阿帕替尼联合SHR-1210或许会有更好的客观缓解率，但是很多患者无法耐受而不得不提前终止试验。

基于以上研究结果，我们很快地推进一个多中心Ⅱ期临床研究，开展阿帕替尼250mg联合SHR-1210治疗驱动基因阴性、一线化疗失败的NSCLC患者。该研究仍在进行中，更多的研究数据有待揭晓。

SHR-1210联合阿帕替尼方案的不良反应监控与管理

周彩存教授：在研究中我们观察到阿帕替尼联合SHR-1210能减少毛细血管瘤的发生，严重程度也有所减轻。另外，在联合方案的应用中必须关注阿帕替尼的毒副反应，但研究显示在阿帕替尼低剂量组中，绝大多数患者都能耐受。而临床研究中还观察到某些患者出现了疲乏、中性粒细胞下降等不良反应,这将是未来Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中需要关注的，而其他不良反应较少。

研究摘要：SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC的Ⅰb期研究

研究背景

SHR-1210是一款高亲和性的人源化的PD-1特异性的IgG4单克隆抗体。临床前研究表明，同时阻断VEGF/VEGFR2与PD-1/PD-L1信号通路在体内具有协同的抗肿瘤效应。该Ⅰb期研究旨在评价SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC患者的安全性、耐受性与有效性。

研究方法

27名二线或多线全身性化疗失败的NSCLC患者接受SHR-1210（200mg，Q2W）联合阿帕替尼250mg qd（1组）或375mg qd（2组）的治疗直到疾病进展或毒性不耐受。主要终点为安全性与耐受性，关键次要终点为缓解率和PFS。

研究结果

截止到2018年1月29日，27名患者入组（1组：15人；2组：12人）试验。中位数年龄为58岁（36-69岁）；男女比例为23/4；腺癌/其他为25/2；100%为Ⅳ期患者；EGFR突变/野生型/未知基因型的比例为23/2/2。SHR-1210的中位治疗持续时间为22周（4-40周），阿帕替尼为24周（1-36周）。剂量调整主要是由阿帕替尼引起的，1组中有2名患者停用SHR-1210，而2组中有4名患者停用SHR-1210。1组的剂量耐受性良好，仅出现一例支气管胸膜瘘和1例厌食。在2组中，出现4例3级皮疹、2例3级高血压以及5名患者需要调整剂量至250mg。另外，4名（14.8%）患者出现治疗相关的严重不良反应（SAE），包括1例发烧、1例上消化道出血、1例疼痛、1例感染反应和1例肺炎。最后，共计17名患者的数据用于疗效分析，总ORR（客观缓解率）为41.2%（1组：30.8%，4/13；2组：75%，3/4）；总DCR（疾病控制率）为94.1%（1组：92.8%，12/13；2组：100%，4/4）；1组的中位PFS为24周，2组的中位PFS未达到。

结论

即使对于多线治疗失败的NSCLC患者，SHR-1210联合250mg阿帕替尼的耐受性良好且抗肿瘤疗效可观。因此，阿帕替尼250mg的剂量联合SHR-1210被推荐用于正在开展的Ⅱ期临床试验中（临床试验登记号：NCT03083041）。