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【会议回顾】梁爱斌教授：CAR-T治疗在血液恶性肿瘤领域中方兴未艾

2018年06月30日

作者：上海同济医院血液科梁爱斌教授
整理：虚怀若谷

来源：肿瘤资讯

中国抗癌协会第四届全国多发性骨髓瘤研讨会于2018年4月13日至4月15日在杭州圆满举办，本次会议聚焦了血液系统疾病与免疫治疗的最新前沿进展。上海同济医院血液科的梁爱斌教授与会并针对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法做了精彩报告，分析了当前CAR-T疗法在血液肿瘤中的治疗现状以及临床研究进展，详细内容如下。

梁爱斌

主任医师，副院长

同济大学附属同济医院副院长
血液科和血液肿瘤中心主任
美国及欧洲血液学会和肿瘤学会国际会员
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会全国常委
上海血液学会、中华医学会血液学分会青年委员会
上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员等
上海市领军人才、国家百千万人才工程人选、政府特殊津贴、国家有突出贡献中青年专家

血液恶性肿瘤CAR-T治疗现状

CAR-T治疗在血液恶性肿瘤领域中进展明显，尤以急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及多发性骨髓瘤（MM）占据领导地位。据多项临床研究显示，CAR-T治疗在B-ALL患者中的完全缓解率（CR）达70%-93%；在NHL患者中CR率达25%-54%；而在MM患者中的总体有效率（ORR）达70%以上。此外，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）及急髓白血病（AML）中也取得了一定的疗效。

CAR-T治疗临床研究进展

抗CD19及抗CD22 CAR-T在急性淋巴细胞白血病领域进展

在B-ALL方面，2018年NEJM杂志上发表了Park JH教授等开展的一项I期临床试验^[1]，共纳入53例成人B-ALL患者，均采用19-28z 抗CD19 CAR-T进行治疗。通过随访29月发现：①患者的总体无事件生存期（EFS）为6.1月，中位总体生存期（OS）为12.9月；②对于肿瘤负荷低（原始细胞＜5%）的患者，中位EFS达10.6月，中位OS达20.1月；③对于肿瘤负荷高（原始细胞≥5%）的患者，中位EFS达5.3月，中位OS达12.4月（见图1）。

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图1 CAR-T在B-ALL患者中疗效明显

此外，NEJM杂志还发表了Maude SL教授等开展的一项多中心、II期临床试验^[2]，共纳入75例CD19阳性的复发/难治性儿童或年轻成人B-ALL患者，均采用抗CD19 CAR-T治疗。结果显示：①在6个月时，复发/难治性B-ALL患者的EFS达73%，OS达90%；②在12月时，复发/难治性B-ALL患者的EFS达50%，OS达76%。

2017年，Nature Medicine杂志上发表了Fry TJ教授等开展的一项I期临床研究^[3]，共纳入21例儿童或成人B-ALL患者，其中17例既往接受过抗CD19 CAR-T治疗但产生耐药，所有B-ALL患者均接受不同剂量的抗CD22 CAR-T治疗。结果显示，当接受的CD22 CAR-T细胞数≥1×10⁶个/kg时，患者的完全缓解率（CR）达73%（11/15）；缓解持续时间（DOR）达6月。此外值得注意的是，抗CD22 CAR-T还可降低CD19阴性B-ALL患者的复发率。

抗CD19 CAR-T在难治性大B细胞淋巴瘤中的研究进展

2017年，NEJM杂志发表了Neelapu SS教授等开展的一项多中心、II期临床试验^[4]，共纳入111例难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）以及由滤泡性淋巴瘤（FL）转化的大B细胞淋巴瘤患者，所有患者均接受2×10⁶个/kg的抗CD19 CAR-T治疗。结果显示：①所有患者的总体有效率（ORR）高达82%，完全缓解率（CR）达54%，随访15.4月后，ORR仍有42%，CR达40%；②亚组分析结果发现，DLBCL患者的ORR达82%，其中CR达49%；PMBCL/FL转化的患者ORR达83%，CR达71%（见图2）；③随访表明，CAR-T治疗后6个月仍CR的患者，其长期生存率极为乐观。

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图2 抗CD19 CAR-T对难治性大B细胞淋巴瘤患者疗效显著

抗CD19 CAR-T治疗在慢淋领域的研究进展

2017年，JCO杂志发表了CJ Turtle教授等开展的一项临床研究^[5]，共纳入24例Ibrutinib治疗失败的慢淋（CLL）患者，其中19例为Ibrutinib治疗后疾病进展、3例为Ibrutinib治疗不耐受，均接受抗CD19 CAR-T治疗。结果显示，患者的总体有效率（ORR）达71%。此外值得注意的是，CAR-T治疗后获得IGH测序阴性的CLL患者（n=7），均可达到长期生存（见图3）。

图3 IGH测序阴性的CLL患者经CAR-T治疗可达长期生存

CAR-T治疗主要毒副反应及其处理策略

CAR-T主要的毒副反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性反应（CRES）、肿瘤细胞溶解症（TLS）、脱靶效应及其他，其中最为常见及值得重视的为CRS，其次为CRES。

CRS的表现形式多样，可影响多脏器且异质性高，如心/肝/肾功能障碍、肺间质性炎症、急性胰腺炎、凝血功能异常等。

关于CRS的处理，目前主张升阶梯疗法（详见图4）。

图4 CRS的升阶梯治疗

至于CRES方面，目前建议应首先将CRES根据CARTOX-10进行1-4分级，其处理的基本流程如下图5。

图5 CRES基本处理流程

总体上，对于CAR-T相关的毒副反应处理方面，应当遵循三步法的分级管理策略，即明确是否存在CAR-T毒副反应、毒副反应分级、根据相应分级进行处理（见下图6）。

图6 CAR-T毒副反应总体处理流程

总结

1. CAR-T疗法是近年来血液恶性肿瘤治疗领域的重大突破，对ALL、NHL、MM和CLL等疾病的疗效显著。

2. CAR-T细胞治疗技术尚处在初级阶段，存在复发率高及独特毒副作用等一系列临床问题；管控好毒副反应是CAR-T治疗过程中的重中之重。

参考文献

[1]. Jae H. Park, Isabelle Rivière, et al.Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. NEJM. 2018,378(5):449-459

[2]. Shannon L. Maude,Theodore W. Laetsch, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. NEJM.2018; 378:439-448

[3]. Terry J Fry , Nirali N Shah,et al.CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy.Nature medicine 2018,24(1):20-28

[4]. S.S. Neelapu, F.L. Locke, et al.Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. NEJM. 2017,377(26):2531-2544.

[5]. Cameron J. Turtle, Kevin A. Hay, et al.Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells After Failure of Ibrutinib.JCO.2017,35(26):3010-3020.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

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