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【名家访谈】王鲁华教授：新药时代套细胞淋巴瘤的治疗

2018年10月10日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一类发病率较低的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），约占所有NHL的3%-6%，中位发病年龄为68岁，男性多发（男女比例为3:1）。治疗上，MCL通常对一线治疗敏感，但复发却几乎不可避免，且通常表现为侵袭性。随着BTK抑制剂Ibrutinib等新型药物的出现，其显示出对MCL的良好疗效，MCL的治疗理念逐渐发生变化，Ibrutinib将推动MCL进入无化疗时代。

美国MD Anderson癌症中心的王鲁华教授（Michael L. Wang）发表了大量MCL治疗的相关研究。特别鸣谢王教授在飞行14小时抵达中国并完成一天紧张的会议之后，仍欣然接受【肿瘤资讯】关于MCL研究的专访。

王鲁华 Michael L. Wang

教授

美国MD Anderson 肿瘤中心-淋巴瘤登月计划项目总负责人
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室教授
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室套细胞淋巴瘤卓越中心项目创始人&中心主任
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 B细胞淋巴瘤项目课题总负责人
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室干细胞移植及细胞治疗中心教授

套细胞淋巴瘤（MCL）治疗进展

王鲁华教授：近年来，套细胞淋巴瘤（MCL）最显著的进展在于：无化疗方案将取代化疗。而最具代表性的药物即为BTK抑制剂Ibrutinib，其它的新药主要有硼替佐米、来那度胺、西罗莫司、CD20单抗ofatumumab及obinutuzumab、PI3K抑制剂idelalisib等。

BTK抑制剂Ibrutinib

Ibrutinib是近年来MCL治疗领域最重要的进展，该药为口服性小分子BTK抑制剂，通过抑制BTK酶的活性，进而调控BCR信号通路介导的细胞增殖、分化及凋亡，多项大型临床试验证实了Ibrutinib在MCL中的显著疗效。

一项纳入115例MCL患者（绝大部分为难治性）的多中心临床试验结果显示：Ibrutinib单药治疗难治性MCL患者的总体反应率（ORR）达68%，中位PFS达13.9月，并且其反应持续时间（DOR）极为突出，长达17.5月^[1]。此外值得指出的是，Ibrutinib治疗的毒性明显低于化疗，长期疗效及安全性良好。

硼替佐米(Bortezomib)

硼替佐米单药治疗MCL的ORR为33%^[4]。

来那度胺(Lenalidomide)

来那度胺为二代免疫调节剂（IMiDs），其单药治疗复发/难治MCL（R/R-MCL）患者ORR为28%，中位PFS<6月^[2]。

西罗莫司(Temsirolimus)

西罗莫司是mTOR抑制剂，可应用于复发/难治MCL的治疗，但疗效一般。研究显示：西罗莫司单药治疗R/R-MCL的ORR为22%-44%，中位PFS仅为5-6月^[2]。

其它新药

除外以上新药，其它较为引人关注的有CD20单抗ofatumumab及obinutuzumab、PI3K抑制剂idelalisib等。其单药治疗R/R-MCL的ORR分别为8%、27%及40%^[2]。

小结

综上而言，Ibrutinib治疗MCL的疗效最为显著，其单药治疗的ORR可与联合化疗相媲美，并且Ibrutinib的毒性低且安全性佳，可帮助实现MCL的无化疗时代。

套细胞淋巴瘤（MCL）的重要治疗靶点

王鲁华教授：细胞的信号通路决定其细胞能否存活，通过阻断特定信号通路可导致淋巴瘤细胞的死亡，这便是无化疗靶向治疗的基础。对于B细胞淋巴瘤（包括MCL）而言，最为重要的信号通路即为B细胞受体通路（BCR），而BTK酶是BCR通路上关键靶点，Ibrutinib则是通过靶向性阻断BTK酶，从而发挥重要治疗作用，尤其是对于MCL及CLL患者等。其它的套细胞治疗靶点有Bcl-2、PI3K及mTOR等。

MCL的治疗靶点图.png

MCL的治疗靶点图

Ibrutinib在R/R-MCL治疗中的地位和价值

王鲁华教授：Ibrutinib批准于套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，带动了整个MCL治疗的无化疗时代的到来，这是MCL治疗史上极具传奇性的药物。

2013年，王鲁华教授在NEJM杂志上发表的临床研究显示：Ibrutinib单药治疗R/R MCL患者的总体有效率（ORR）达68%，其中CR达21%，PR达47%。治疗反应持续时间（DOR）为17.5月、中位PFS达13.9月^[1]。该研究在中位随访26.7月后，再次发表研究于Blood杂志上，其结果显示：Ibrutinib单药治疗R/R-MCL的ORR为67%，中位OS达22.5月^[3]，而对于既往治疗方案小于2种的患者 ORR则可高达82%，因此首次复发尽早使用Ibrutinib，将给患者带来更多获益。

综上，Ibrutinib在R/R-MCL的治疗中具有极其重要的地位，尽早使用可显著改善R/R-MCL的预后。

Ibrutinib治疗MCL的长期疗效及安全性

王鲁华教授：Ibrutinib对于MCL的治疗具有长期效应，很多患者在Ibrutinib治疗3-4年后仍维持缓完全解状态、长期疗效良好。在长期安全性方面，Ibrutinib显得极为突出，在2015年Blood杂志上的随访研究中显示：采用Ibrutinib长期治疗后，无1例MCL患者因毒性反应或不良事件（AEs）而终止治疗，其最常见的AEs为腹泻（54%）、乏力（50%）及恶心（33%）等；常见血液系统AEs为中性粒细胞减少（17%）、血小板减少（13%）及贫血（11%）^[3]。

总体而言，Ibrutinib的长期安全性良好，其AEs的程度大部分均不严重（多以3-4级以下），并且为临床上常见症状，处理起来较为简单，无需终止治疗。

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MCL一线治疗策略

王鲁华教授：由于MCL患者大部分表现为高侵袭性，因而一线治疗后达CR显得非常重要，若未能达CR，其耐药性将增加、后续治疗将较为棘手、患者死亡率明显增加。对于一线化疗未能达CR的MCL患者，应用Ibrutinib或者Ibrutinib联合其它药物（如CD20单抗）通常可将残存病灶清除，进而达到CR，这是重要治疗手段之一。

MCL一线治疗的未来趋势

王鲁华教授：MCL一线治疗将在不久的未来发生重大变革，其一线治疗的未来趋势即为：无化疗方案（Chemotherapy-free）将逐步代替化疗方案，达到减低毒性、增加长期应用安全性的目标。其中Ibrutinib是MCL无化疗治疗的最主要药物，通常可与免疫治疗（如CD20单抗、来那度胺等）联合，可能在未来3-4年内，MCL的一线治疗将变成以无化疗治疗为主的联合治疗。

总结

近年来，以Ibrutinib为代表的新药为套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗带来了重要变化，其单药治疗MCL的疗效良好，在R/R-MCL的治疗中地位显著，并且长期疗效及安全性极佳。Ibrutinib引领的无化疗治疗（Chemotherapy-free）将成为未来MCL治疗的主流。

参考文献

[1]. Wang ML, Rule S, Martin P, et al.Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma.N Engl J Med. 2013.369(6):507-16

[2]. Cheah CY, Seymour JF, Wang ML. Mantle Cell Lymphoma.J Clin Oncol. 2016.34(11):1256-69.

[3]. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al.Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015 Aug 6;126(6):739-45.

[4]. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al: Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 24:4867-4874, 2006

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