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【龙哥查房-病例27】ALK阳性患者一线克唑替尼进展后，如何治疗？

2018年03月30日

龙哥查房横版.jpg

本篇为龙哥查房系列第27个病例

地点

地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2017-12-13 星期三15:00

参加科室与专家：

吴一龙（教授、主任医师、博导）、张绪超（研究员、硕导）、杨衿记（主任医师、博导）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师、博导）、周清（主任医师、博导）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师、硕导）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）、谭佩欣（医师）；全体在读研究生。

病例汇报人：广东省人民医院肺一科陈永锋医师

患者病史

1.   女性，53岁，非吸烟者，PS评分1分，既往史合并α型地中海贫血(HBH病) 。
2.   2016-12-12于当地医院行胸部增强CT发现右肺上叶不规则软组织影，大小约为5.4cm*4.4cm，考虑恶性，伴右肺门、纵隔以及右锁骨上多发淋巴结肿大；2016-12-27在本院肺二科行右锁骨上淋巴结活检术，病理示转移性腺癌，肺来源。EGFR野生型，ALK(FISH法)阳性，ALK(IHC法) 阳性。诊断为右上肺低分化腺癌cT2bN3M0 IIIB期。
3.   治疗经过：2017-1-11开始口服克唑替尼250mg bid。2017-2-9复查胸部CT提示靶病灶缩小50%，评价PR。定期复查维持PR。2017-7-4复查胸部CT靶病灶增大46%，评价PD，TTP=5.8月。考虑到病灶缓慢增大，建议继续服药。2017-8-15复查，胸部病灶继续增大。
4.   克唑替尼治疗前后影像学变化：

图片 1.png

5. 2017-7-21第一次进展后进行肺穿刺活检，病理示腺癌， MET IHC检测（50% 3+，50% 2+），PDL-1 IHC检测（75%+）；血浆以及肺穿刺组织分别行NGS检测，结果如下。

图片 2.png 6. 2017-8-22行PET/CT复查，发现颅内多发转移，2017-8-25再次复查头颅MRI，确认颅内多发转移。影像学结果如下所示：

7. 2017-8进行MDT讨论，建议继续服用克唑替尼，同时行全脑放疗+肺部病灶局部放疗。分别于2017-9-5至2017-9-22行全脑放疗DT 30Gy/10f/17d，2017-10-13至2017-10-27行肺部SBRT DT42Gy/6f/14d。
8. 2017-12-11复查影像学，患者肺部病灶再次进展，主要为第7组隆突下淋巴结增大。前后影像学对比如下：

9. 病史小结：中年女性，非吸烟者，PS评分 1分，目前诊断右上肺低分化腺癌cT2aN3M1c(多发脑) IVB期，EGFR野生型，ALK基因重排，未见新发突变，c-MET IHC（50%3+，50%2+），PDL-1 IHC（75%+）。一线接受克唑替尼治疗，TTP1= 5.8个月，第一次耐药后给予局部处理，继续服用克唑替尼，现患者再次出现进展，TTP2= 5.2个月。

讨论要点

组内讨论意见
考虑二线化疗。

下一步治疗方案：二线化疗？二线免疫治疗？局部放疗？

病例讨论

肺内科王震医生：这个病例前后经历过三次MDT，在第一次局部进展时，讨论是否需要加用局部治疗，后复查PET/CT发现了脑转移，给予全脑放疗联合局部放疗，继续服药。同时也做了二次活检和二代测序，没有发现新的继发突变。目前是服用克唑替尼后第二次PD，前后两次的TTP累积共10个月。目前病人PS评分1分，考虑能不能入组呋喹替尼研究，但因为患者合并地中海贫血，长期处于缺血状态，不符合研究入组条件，目前，所有的临床研究都不能考虑。从这一次进展的影像学来看，主要是7组隆突淋巴结增大，病人有两个选择，一是全身化疗，另一个是抗PD-1/PD-L1单抗。但病人经济条件有限，无法承担免疫治疗。病人既往接受过胸部放疗，目前隆突部位还能否再次放疗？

放疗科李伟雄医生：我对患者既往的放疗进行评价。这个病人现在评估起来，治疗的效果不太好，脑部病灶三个月以后似乎进展了，目前五个月评估，确定进展。肺部肿块的效果也不算太好，但需要明确的是，患者接受的不是一个经典意义上的SBRT，目前SBRT的定义是，单次剂量8Gy以上，不超过5次；另外一个定义是总的生物剂量要达到100Gy；当时我们进行的是7G/次，总共做六次，这个方案实际上是一个大分割，大分割的效果会比SBRT差很多。当时是因为这个病灶靠近纵隔，在心源边上的，所以剂量也不敢用太大，这个剂量是远远达不到100GY，总的生物剂量大概是80GY，比常规放疗要好一点，如果大分割的剂量达不到80Gy，那就跟传统放疗差不多，只不放疗的周期短一些。另外，这个病人有特殊情况，他的血色素数低，只有6克，在宫颈癌患者中如果血色素小于10克，肯定是影响疗效的。肿瘤如果供血不足，放射敏感性会受到影响。目前，如果患者只是隆突部位进展，是可以常规放疗的。如果接下来全身治疗没有非常好的方案，只能选择二线化疗，效果可能也不好，那么是可以考虑局部照射的，因为隆突部位一旦继续发展，会压迫气道，引起一些呼吸的问题。

放疗科谢松喜医生：：这个病人第一次进行肺部照射的病灶位于心脏旁边，当时治疗过程还是相对安全的，没有出现的明显放射性肺炎。SBRT其实可分三种，一种是外周的，一个是中央的，还有一个是临界中央型的。这个病人其实可以定义为中央型的。中央型的话，一般认为，10GY以下是相对安全的，所以在MD Anderson，把中央型的SBRT计划为7个GY，10次，也属于根治性。但这个病人的治疗是姑息性的，所以只用了2/3的剂量。对于隆突下病灶，我同意李主任的意见，但放疗剂量不能太大，可以需要做一个大分割，3GY/次。

吴一龙医生：按照指南，这个病例这时候的标准治疗是什么？

肺内科徐崇瑞医生：ALK阳性的患者，二线治疗应该是选用二代ALK抑制剂，如Ceritinib或Alcetinib。但这是国外指南，目前在中国，二代ALK抑制剂还没有上市。

吴一龙医生：刚才你们组内讨论意见是建议做化疗，这是一个治疗选择。但作为一个在肺研所学习的医生，你应该提到，这个时候如果按照最标准的治疗应该是第二代的ALK抑制剂。特别如果目前有合适但临床试验，是要考虑但。目前我们二代或三代在进行研究的药物有很多，如ceritinib，alectinib，brigatinib，lorlatinib等。这个病人前面使用克唑替尼，没有很好的效果，和贫血有没有关系？

肺内科王震医生：病人处于缺氧状态，对各种治疗都不太敏感。

吴一龙医生：对于这个患者，如果有合适的二代ALK抑制剂正在进行临床试验，是强烈推荐的，但刚才你们提到病人不符合入组条件。现在有很多的中国厂家做的很好的地方是，他们可以做一些慈善，可以提供一些药物给特殊病例，可以尝试申请。但如果没有的话，就只能选择化疗和放疗，我同意你们的意见。但是你们一定要想到有第二代ALK抑制剂这个治疗选择。

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