去甲基化在骨髓增生异常综合征的治疗中具有重要的地位，【肿瘤资讯】特邀上海市第六人民医院的常春康教授、浙江大学附属第一医院的佟红艳教授和台湾高雄长庚纪念医院王铭崇教授共同探讨了骨髓增生异常综合征（MDS）的去甲基化治疗，并对刚刚在中国上市的去甲基化药物维达莎（阿扎胞苷）的相关使用问题进行探讨
上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
CACA上海血液肿瘤副主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
上海市血液学会委员（实验学组副组长）
浙江大学医学院附属第一医院骨髓增生异常综合征（MDS)中心主任、血液科副主任
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组，副组长单位
中国老年医学会血液分会常务委员、MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
浙江省新世纪151人才、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省杰出青年人才项目获得者、浙江大学名师计划（临床、教学、科研岗）
台湾高雄长庚医院血液科
1997台湾内科医学专家组
1999台湾血液学专家组
台湾内科学会
台湾肿瘤姑息疗法学会
台湾循证医学学会
指南中去甲基化药物治疗MDS的适应症
王铭崇教授：2012年国际上开始采用IPSS-R评分系统确定MDS危险分层，该评分系统仍以细胞遗传学改变作为主要的考量指标，临床根据IPSS-R的危险分层决定是否进行去甲基化治疗。根据NCCN指南建议，IPSS-R中危、高危和极高危的患者应进行去甲基化治疗，少部分RAEB患者按照IPSS-R评分其风险并不高，因此原则上不使用去甲基化药物治疗，去甲基化治疗以比较高危的患者为主。
立足当下，思考去甲基化药物在MDS治疗中的应用
常春康教授：上海第六人民医院血液科一直按照指南推荐对中高危MDS患者进行治疗，积累了丰富经验，也有了一些体会，尤其是突变对MDS的影响甚为关键，包括不良核型及TP53突变等，关于TP53的影响在BJH和NEJM上均有相关报道。当然在治疗过程中也发现很多内容需要进一步研究，
维达莎（阿扎胞苷）去年底在中国上市，我们全程参与了该药在中国的临床研究，对比阿扎胞苷和地西他滨，我们自己的研究数据表明：维达莎（阿扎胞苷）对血象的影响更小，患者耐受性和药物安全性更好，这一点也有相关文献支持。随着维达莎（阿扎胞苷）上市，有更多问题需要思考，具体如下：
（1）地西他滨和阿扎胞苷的差异性。阿扎胞苷与地西他滨虽同为去甲基化药物，但作用机制并不完全相同，维达莎（阿扎胞苷）除了参录DNA外，还参录RNA；此外欧洲只批准阿扎胞苷治疗MDS，美国是地西他滨和阿扎胞苷均获批治疗MDS。临床治疗时应考虑到这些差异。
（2）现在老年患者越来越多，一般而言老年患者情况比较差，而且中国当前的临床用血根本达不到指南要求，在这种严峻情况下如果有安全性更高的药物对患者而言无疑更优。
（3）目前欧洲有不少团队使用较小剂量阿扎胞苷治疗较低危MDS患者的研究，这也值得我们借鉴。
（4）虽然当前临床都在使用IPSS-R评分对MDS进行危险分层，但并不全面。国内几个大的MDS中心都开展了二代测序，如果在危险分层上加入突变及其它临床指标，可能对MDS的评估会更全面，治疗选择也必然会有差异。
（5）美国一些大的血液病中心尝试在移植前后采用阿扎胞苷等去甲基化药物治疗，并与常规化疗进行比较。
（6）去甲基化药物对免疫的诱导等新的作用机制的文献报道不断增加，我们中心做了甲基化药物在PD1与STAT1平衡中作用的研究尝试，并进行了免疫检查点的检测。
上述问题的思考与探讨使得今天我们能够站在更高的高度看待阿扎胞苷的应用，这与2009年仅以原始细胞百分比来决定治疗已完全不是一个层面，阿扎胞苷是更符合精准治疗要求的选择与决定，它的药物安全性和患者耐受性更好，可以作为初始治疗选择，亦可作为地西他滨耐药后克服耐药的尝试。
佟红艳教授：我也有同感，在针对中国患者的AZA-MDS-002阿扎胞苷前瞻性研究中，中国患者的副反应和耐受性相对比较好，而且总的治疗反应率也很高，使患者的治疗体验不同。正如常教授所说MDS疾病异质性大，发生机制复杂，没有特效治疗药物，如何更好的使用现有的去甲基化药物值得探讨。在台湾王铭崇教授使用阿扎胞苷治疗MDS的经验非常丰富，请分享一下您的治疗经验供我们借鉴。
阿扎胞苷临床应用的台湾经验
王铭崇教授：2013年台湾开始全面免费使用阿扎胞苷，结合之前的临床研究，台湾使用阿扎胞苷治疗MDS已近10年，积累了一些经验供大家参考。
（1）很多MDS患者血小板很低，皮下注射可能会造成一些注射反应，但事实上阿扎胞苷皮下注射的反应并不大，而且需着重强调的是阿扎胞苷不仅能皮下注射，它还可以静脉注射，使用同样很简单，所以我个人认为阿扎胞苷的给药方式更多元化。
（2）阿扎胞苷的给药方案，临床研究中要求连续7天治疗，这在门诊无法实现，因此我们就提出了522或225给药方案以适应门诊治疗要求，效果并不差于连续不7天的治疗方案，这是临床实际应用经验。
（3）一些年轻的MDS患者没有合适供者，如果按照AML一样诱导化疗，约有40%左右的患者可以CR，因为没有供者不能做干细胞移植，按照AML缓解后化疗进行治疗，通常患者很快就会复发，缓解持续时间只有3-4个月左右。但如果年轻的MDS患者先是按照AML诱导化疗，然后按照MDS进行维持治疗，治疗效果不错，缓解持续时间可超过一年，这是值得进一步研究的地方。
（4）MDS RAEB原始细胞超过5%时就可以进行去甲基化治疗，此时会看到一种现象，就是MDS原始细胞计数越高，虽然治疗反应率比较低，但一旦获得治疗反应则持续时间会更长。当然MDS与AML的定义一直在变，虽然MDS与AML都属于髓系肿瘤，但二者的相关性并不确定，正如常春康教授所言，在NGS时代，也许MDS与AML会成为同一疾病，只是风险不同而已，而由MDS转化而来的继发AML，与新发AML的整体行为一定不会完全相同，需要更多研究。
维达莎（阿扎胞苷）治疗MDS：患者生存获益和生活质量改善明显
佟红艳教授：延缓生存、改善生活质量是MDS患者最大的追求目标。虽然移植是非常好的治疗方法，但实际上因为各种原因真正能做移植的患者很少，因此在MDS治疗中药物治疗就尤为重要。维达莎（阿扎胞苷）是FDA、EMA和CFDA均批准使用的去甲基化药物，尤其适合中高危MDS、慢性粒单核细胞白血病和AML。
文献报道显示，维达莎（阿扎胞苷）治疗MDS的疗效，包括生存获益都比较明确，META分析中与其它去甲基化药物比较，维达莎（阿扎胞苷）不但显示了生存优势，而且还能改善患者生活质量。我个人认为维达莎（阿扎胞苷）的优势还需要中国医生在实践中不断体会与感受，此外还需要更多临床研究明确更适合亚洲患者的治疗剂量与周期。
维达莎（阿扎胞苷）临床使用经验探讨
佟红艳教授：请问王铭崇教授，您在临床实际工作中看到的维达莎（阿扎胞苷）的消化道反应多吗？如恶心、呕吐。
王铭崇教授：维达莎（阿扎胞苷）治疗时发生恶心、呕吐的患者其实并不多，但患者第一次治疗时我们还是会常规给予5-HT3类药物预防，不过很多患者在接下来的治疗中会要求不使用任何止吐药。虽然阿扎胞苷属于中等致吐类药物，但大部分患者都不会发生呕吐。
常春康教授：与王铭崇教授探讨一个实际工作当中遇到的问题，因为涉及治疗费用和患者治疗意愿的问题，我们中心患者的去甲基化治疗有三种模式，第一是按照要求连续应用；第二先是按照要求连续应用，取得疗效后将治疗间隔延长，继续连续应用；第三先是按照要求连续应用，取得疗效后停用，疾病复发后再使用。您怎样看待这三种治疗模式？
王铭崇教授：临床工作中的确会遇到这样的问题。我的大部分患者都是连续使用，连续使用当然就要权衡利弊，总体而言疗效不错，副作用较少，大部分副作用只是血象减少。在连续使用过程中，无论是患者还是医师都会有这样的疑问：必需4个星期治疗一次吗？我们现在的做法是把治疗间隔延长，6-8周治疗一次，但不会中断，一些患者效果也不错，最长的一例患者使用了60个月，后来患者决定不再继续治疗，现已停药超过3年，患者仍然很好。所以到底哪种治疗模式更适合患者，这个问题很难回答。
刚刚提到阿扎胞苷参与RNA转录，实际工作中一部分患者第一个周期治疗后就得到CR，我想单纯用去甲基化概念是无法解释的，疗效一定是来自其它机制，此外一些遗传学变化可能也有关系。MDS患者去甲基化治疗达到CR后如果继续连续治疗，中位反应持续时间在10个月左右，不过很多患者可以超过2年。
佟红艳教授：我也有两个问题，一个就是患者之前应用过一种去甲基化药物，如地西他滨，当疾病进展后是否还可以使用另一种去甲基化药物，如阿扎胞苷。我本人曾亲历一例MDS转化为AML的病例，虽然之前患者曾使用过地西他滨，但应用阿扎胞苷后也取得了一些疗效。当然国际会议上也经常会讨论二种去甲基化药物是否可以在一种治疗失败后换用另一种药物，我很想了解一下台湾医师是怎样的观点？
第二个问题就是阿扎胞苷剂量问题，75毫克/m2×7天是标准使用方法，阿扎胞苷在台湾未正式上市前有过100毫克/天的使用方法，既不会太浪费，效果也不错，而且AZA-MDS-002研究中发现亚洲人群对药物的代谢不同于欧美。因此从费用和耐受性角度，阿扎胞苷的使用剂量是不是有继续探索的空间。
王铭崇教授：我们目前还没有地西他滨之后再使用阿扎胞苷治疗的经验，因为之前的临床研究要求患者使用过某种去甲基化药物后就不能加入其它去甲基化药物的临床研究。我认为去甲基化药物与其它药物的联合是可以考虑的治疗方向，对于一些特殊遗传学改变，是否可以去甲基化治疗与精准治疗联合，这些值得探讨。
目前我们还没有大宗患者使用阿扎胞苷100毫克/天×5-7天的治疗结果，但在临床上的确遇到过一些患者，开始使用100毫克/天×5-7天，疗效不佳，之后尝试增加剂量，到目前为止还没有一例患者因为药物加量而出现治疗反应。所以从这样的经验推测，剂量多少对药物是否有效似乎并不特别重要。
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