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新药+新疗法：软组织肉瘤治疗策略概览

2018年03月06日

编译：王强

来源：肿瘤资讯

软组织肉瘤出现转移性病变时，其预后很差：中位生存期仅为12-18个月。治疗措施选择有限，一般是蒽环类为主的化疗。近期，法国波尔多大学Bourcier及Italiano二位专家就近二十年来软组织肉瘤治疗的新策略进行了综述，文章发表于近期的《Pharmacology & therapeutics》杂志上。

软组织肉瘤是间质源性恶性肿瘤，相对罕见，约占成人恶性肿瘤的1%。即使局部积极治疗后，也有高达40%的患者会出现转移性病变。进展期病变的治疗一般为化疗，如阿霉素或异环磷酰胺，遗憾的是近30年来，患者生存期的改善并不大，中位生存期仍仅为12-18个月。因此目前有大量临床试验及新型治疗方案正在探索中，具体详述如下。

一．新型细胞毒性药物

细胞毒性药物化疗仍是进展期软组织肉瘤患者的主要治疗方案，目前已有几种药物批准用于一线治疗后的患者，如甲嗪咪唑胺（dacarbazine）、曲贝替定（trabectedin）。最近还有几种新型制剂正在进行安全性及有效性评估。

1. 艾日布林（eribulin）

该药提取自海洋生物海绵，其作用机制广泛，涉及微管的不可逆性抑制进而导致凋亡、脉管重建、上皮-间质转化/间质上皮转化等；相比其他治疗措施来说，神经毒性相对更低。目前经过几轮的I期临床试验，已经确定了该药的用药方案；2016年的关键性III期临床试验表明该药对脂肪肉瘤的总生存有2个月的获益，因此目前已批准该药用于无法切除、或转移性脂肪肉瘤的治疗。

2. Aldoxorubicin

该药是阿霉素与肽的偶联物，进入血流后可与白蛋白结合，因此在人体循环中时并无生物学效应，而进入肿瘤组织内时其酸性的微环境可以破坏这种耦联，从而产生生物学效应。目前的临床试验表明，及时剂量达到对照药（阿霉素）剂量的3-4倍时，3-4级的非心脏毒性仍不会显著提高，且心脏毒性更小；并对此前经过化疗后复发、或耐药的平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤及其他肉瘤均有效，其总有效率及无进展生存率均显著优于阿霉素。不过，如将全部副作用均考虑在内，则该药的副作用整体要高于阿霉素组，且严重治疗相关副作用也高于阿霉素组；但因副作用而导致的停药二者近似。与其他治疗方案相比，该药也可显著提高平滑肌肉瘤及脂肪肉瘤的疾病控制率、延长无进展生存期，但未显示总生存获益。总之，目前相关临床研究表明该药的安全性和有效性足以使其作为进展期软组织肉瘤标准治疗（阿霉素）的备选方案，但仍需进一步证据支持。

3. 曲贝替定（trabectedin）

该药是一种强力的细胞毒性生物碱，其确切机制尚未完全明了，但它可以延迟S期、诱导G2/M期阻抑从而打乱细胞周期。目前的临床研究表明，该药对于蒽环类化疗耐药的进展期软组织肉瘤而言，客观缓解率仅为4-8%，但6个月无进展生存率为24-35%。2008年，欧洲及亚洲已批准该药用于进展期软组织肉瘤的治疗，美国则2015年才得以批准。目前的研究结果认为该药可获得无进展生存4.2个月的效果（甲嗪咪唑胺仅为1.5个月）。

二．免疫治疗

其实肉瘤才是第一个建议应用免疫治疗的肿瘤类型：1866年，有人描述术后伤口感染的患者其肉瘤出现了退缩；1891年又有人报道小细胞肉瘤患者注射链球菌引发丹毒并刺激免疫系统后达到了完全缓解。免疫抑制患者中肉瘤发生率较高也支持对这类病变可考虑针对免疫系统进行治疗。

1. 检查点抑制

软组织肉瘤、骨肉瘤、胃肠道间质瘤中58%可见PD-L1表达，且已有临床前研究表明针对PD-1/PD-L1的治疗在骨肉瘤中已有显著抗肿瘤活性。目前已发表的研究结果表明对于进展期软组织肉瘤来说，针对PD-1的治疗效果有限，而临床前研究表明如免疫检查点抑制剂不足以抑制肿瘤生长时，联合巨噬细胞靶向抑制可以显著控制其生长，因此针对PD-1与巨噬细胞及其他靶点联合抑制方面值得进一步研究。

2. 过继细胞免疫治疗（Adoptive cell therapy）

该治疗方法是通过特异性T细胞应答而选择性杀灭癌细胞。近日，一种亲和力增强T细胞疗法已获FDA的突破性疗法资格用于某些不可手术、或治疗前已有转移的滑膜肉瘤，其有效率为20-50%。针对黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤的试验正在进行中。

三．表观遗传学

1. EZH2抑制剂

这类治疗涉及基因表达后的表观遗传调控。其中EZH2抑制剂tazemetostat目前正在上皮样肉瘤中进行安全性及治疗活性评估，结果令人欣喜。

2. Bromodomain抑制剂

有临床前研究表明蛋白的bromodomain抑制剂在体外及体内对异位相关肉瘤（如Ewing肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤）具有显著抗瘤活性，且这种抗瘤活性与c-MYC的表达呈正相关。相关结果仍有待临床研究证实。

四．其他靶向治疗

1. PDGFRα抑制剂

Olaratumab是一种全部人源化的IgG1型抗PDGFRα单克隆抗体，亲和性高而半数抑制浓度低。II期临床试验表明该药对于无法切除或转移性软组织肉瘤的总生存可延长14.7-26.5个月。因此2016年10月FDA已加速批准该药联合阿霉素用于部分软组织肉瘤（如适用于蒽环类化疗方案的肉瘤、放疗及手术无法治愈的肉瘤）的治疗。目前III期临床试验正在进行中。

2. MDM2拮抗剂

高分化/去分化脂肪肉瘤均具有MDM2的特异性扩增，而体外试验表明抑制MDM2-TP53的相互作用则可使得活性TP53蓄积、继之导致肿瘤细胞凋亡。临床研究表明MDM2拮抗剂在MDM2扩增的脂肪肉瘤中可活化TP53通路并降低细胞增殖，但该研究中有25%的患者出现了原发耐药。MDM2拮抗剂与其他细胞毒性药物、遗传毒性药物的联合应用研究也发现了协同作用，不过相关毒性发生率有所增加，因此MDM2拮抗剂与不同药物的联合正在进一步研究中。

五． CHK1

很多抗癌药物会损伤DNA并激活细胞周期检查点，从而给细胞留出DNA修复及复原的时间。因此抑制细胞周期检查点激酶1（CHK1）是治疗靶点之一。此外，部分肿瘤中CHK1与吉西他滨还有协同或累加效果。

六．精氨酸脱亚氨基酶

从肉瘤的代谢入手，也有极具潜力的治疗方案。最近有研究表明高达90%的软组织肉瘤中精氨酸琥珀酸合成酶1表达缺失。该酶表达缺失时，则精氨酸必须从饮食中获取，因此通过聚乙二醇化精氨酸脱亚氨基酶（ADI-PEG20）进行精氨酸剥夺治疗在软组织肉瘤体内模型中已经取得了减缓肿瘤生长、诱导自噬的效果，很快会进行临床研究。

点评

软组织肉瘤的治疗目前已经有了些新的策略，且部分已经取得了不错的临床效果，下一步目标是评估联合治疗的效果及相关毒副作用等。具体步骤上，先从转移性病变入手，一旦证实有效，则再针对局限性病变进行研究。希望在不久的将来，能够在肉瘤的治疗方面取得突破进展。

参考文献

Kevin Bourcier, Antoine Italiano, Newer Therapeutic Strategies for Soft-Tissue Sarcomas.[J].Pharmacology & therapeutics,2018.

DOI:10.1016/j.pharmthera.2018.02.014

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师