慢性粒细胞白血病（CML）也称为慢性髓系白血病，占所有成人白血病患者的20%。随着疾病的早期诊断、靶向药物治疗的完善、骨髓移植以及支持治疗的优化，CML中位生存期已显著延长。您对这类疾病的了解与认识有多少呢？
病例资料
患者男，52岁，因全身性疲劳无力持续数月入院。主诉：运动耐力降低，症状愈加严重；过去6个月出现盗汗，体重下降20磅；左侧腹部闷痛及早饱感；无咳嗽、胸痛、恶心、呕吐、头痛、吞咽困难、皮疹、肿块、咯血、血尿或便血。患者肠道和膀胱功能无异常。既往史：除高血压外，无其他明显病史。另外，该患者称未曾接受过手术，15年吸烟史，但10年前已戒烟，偶饮酒，无吸毒史。家庭用药包括赖诺普利和对乙酰氨基酚。
体格检查显示，口腔温度为98.8°F，脉搏为80次/分，血压为144/80 mmHg，呼吸频率为16次/分，血氧饱和度为97%。头颈检查结果正常。左侧肋缘7 cm处可触及脾脏。其余的全身检查结果正常。
实验室检查显示，白细胞（WBC）计数为42，000/µL，血红蛋白水平为10.8 g/dL，红细胞压积32.6%，血小板为140，000/µL。中性粒细胞43%，淋巴细胞13%，单核细胞6%，嗜酸性粒细胞6%，嗜碱性粒细胞12%，杆状细胞20%。化学检查结果正常。乳酸脱氢酶水平为690 IU/L，磷水平为4.8 mg/dL，尿酸水平为8.7 mg/dL。凝血检查结果正常。尿检结果阴性。
外周血和骨髓涂片如图1和图2。
图1
图2
问题1：基于患者主诉和检查结果，诊断结果是什么？
A.原发性血小板增多症
B.脾边缘带淋巴瘤
C.慢性粒细胞白血病
D.骨髓纤维化
E.急性白血病
答案：慢性粒细胞白血病
讨论
该患者出现的全身症状以及脾肿大（腹胀、早饱）反映了一个高分解代谢状态。这是慢性粒细胞白血病（CML）慢性期的典型表现。脾肿大且无痛肿大为特征性表现。
患者很少出现血栓和出血性并发症。白细胞过高引起白细胞淤滞症的男性可能出现阴茎异常勃起。应与引起脾肿大的其他疾病进行鉴别，包括骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化以及重叠（Overlap）综合征。一般通过外周血检测，结合骨髓检查、细胞遗传学和分子生物学等检查结果进行确诊。
多数CML患者为慢性期，有些患者无症状，偶然发现的白细胞增多，这需要进一步行分子学检测是否存在CML分子学特征。
少数CML患者为加速期或急变期。提示加速期的临床特征包括进行性脾肿大、肝梗死、体重显著下降、不明原因的发热或骨痛。提示急变期的临床特征包括瘀斑、紫癜、出血，感染，全身症状明显，脾肿大以及髓外病变。
该病例中，骨髓细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）分析以及常规形态学证实了慢性期CML的诊断。应用聚合酶链反应（PCR）技术检测外周血BCR-ABL融合基因转录本，以获得治疗监测基线。
CML最有效的辅助诊断方法是应用FISH或RT-PCR测定外周血BCR-ABL融合基因。这两种技术都能识别出传统的细胞遗传学分析所忽略的隐性易位，其中RT-PCR检测为首选。此外，RT-PCR技术也可用于监测TKI治疗患者的微小残留病。
对于经典的慢性期CML，应用细胞遗传学方法检测费城（Ph）染色体以及应用FISH分析检测9;22易位。实验室特征也有助于识别加速和急变期疾病。急变期的血液病理学指标为外周血或骨髓中原始细胞比例大于20%。
当患者疑诊为CML时，建议进行以下检查：
➤询问病史及体格检查，包括脾脏大小
➤全血细胞计数
➤化学检查
➤人白细胞抗原检测（如果考虑异基因造血干细胞移植）
➤骨髓穿刺
原始细胞百分比
嗜碱性粒细胞百分比
骨髓细胞遗传学分析
➤FISH
➤外周血或骨髓（首选外周血）定量RT-PCR检测
➤应用Sokal或Hasford评分系统进行预后风险评估
CML预后因素分析方法应用最广的是Sokal积分系统和Hasfo积分系统。这两种系统均包含循环原始细胞百分比、脾脏大小、血小板计数和年龄。此外，Sokal积分系统还包括细胞遗传学克隆演变，而Hasford评分包括嗜酸性粒细胞百分比和嗜碱性粒细胞百分比。根据上述因素，将CML患者分为低危、中危和高危三组。
引起白细胞增多和脾肿大的某些疾病表达Ph阴性和BCR-ABL阴性，并非典型的CML，并且TKI治疗无效。另一种较模糊的情况是慢性中性粒细胞白血病，此时BCR-ABL阴性；它需要与嗜中性粒细胞性CML鉴别，这是一种罕见的CML类型，以存在p230 BCR-ABL融合转录为特征。
CML年发病率在欧美国家为0.4~1.6/10万，在中国为0.36/10万，男性居多，中位年龄50-60岁，10-14岁儿童也有报道。病因学资料显示，CML除了与暴露于溶剂、杀虫剂或烷化剂有关之外，辐射也是其诱发因素（如切尔诺贝利核辐射）。
随着TKI的问世，CML的治疗取得了显著进展，患者预后也明显改善。大多数CML患者目前仍维持5-7年或更长的临床或细胞遗传学缓解。对于符合条件的患者，异基因造血干细胞移植提供了治愈的机会。
可用的治疗方案包括：
➤TKI
➤异基因造血干细胞移植
➤临床试验注册
本病例中，这个相对较为健康的52岁患者可选择TKI治疗，如伊马替尼，达沙替尼或尼洛替尼。美国国家综合癌症网（NCCN）推荐伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼作为慢性期CML的1类推荐药物。基于IRIS试验，伊马替尼生存期数据最长（超过8年）。
对于不能耐受伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼的患者，可考虑博舒替尼、干扰素或造血干细胞移植。
定期检查治疗效果对于CML的治疗至关重要。TKI治疗中的监测包括血液学、细胞遗传学和分子学三个方面，监测是保证治疗成功的关键要素（药物、监测和依从性）之一。
血液学不良反应多见于TKI治疗初期的1-3个月，二代TKI较伊马替尼发生率高而持久。用药初期若出现血细胞计数减低，不能简单地认为是"血液学毒性"，可能也是药物开始发挥作用的体现。值得注意的是，若慢性期CML患者只有在发生严重（≥3级）的血液学毒性时，才是调整药物治疗的指征。
另外，还有2个分子学监测结果对预测长期预后很重要：3个月时BCR-ABL转录水平少于10%，预测能达到更早更深地分子学缓解，18个月时RT-PCR检测BCR-ABL转录数减少4.5-log，则预测预后更好，生存期更长。
对于不满足疗效评估标准的患者，需要重新评估病情，是否转化为加速期或急变期，检测药物耐受性（BCR-ABL激酶突变检测T315I突变），调整治疗方案。
问题2：若患者发生T315I突变，可选的药物是什么？
A.博舒替尼
B.尼洛替尼
C.帕纳替尼
D.达沙替尼
E.高剂量伊马替尼
答案：帕纳替尼
帕纳替尼是第三代TKI。适用于为治疗对既往TKI治疗耐药或不能耐受的CML患者。
目前停药并获得无治疗缓解成为不少CML患者的追求目标。近年，一系列相关研究相继在欧洲国家、韩国和日本开展，并有约40%的患者成功停药。TKI停药还是继续治疗已经成为CML疾病领域的热门话题。分析现有的停药研究，尽管尚缺乏确凿的预测TFR的指标，但专家一致认为以下是追求停用TKI的必要条件：
①诊断时Sokal积分为低、中危；
②诊断时的转录本为经典类型（B2A2或B3A2）；
③CML处于慢性期；
④一线TKI治疗获得最佳疗效；
⑤TKI治疗时间足够长（如伊马替尼>8年）；
⑥持续获得深层分子学反应>2年；
⑦精准、高敏感的国际标准化实验室的监测作保障。
我国专家认为，中国CML患者的监测状况不是特别乐观，监测频率低于国内外CML指南的推荐标准，并且实时荧光定量PCR检测技术的精准性和稳定性也有待提高。因此，目前我国追求停药为时尚早。
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[1]A 52-Year-Old Man With Fatigue, Leukocytosis, and Moderate Splenomegaly. Medscape. 2017
[2]江倩. 当今中国慢性髓性白血病：追求停药还是持续治疗？ [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 9 ): 737-738
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