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【ASCO-GI】Keynote Lecture速递：炎症网络与免疫监视——胰腺癌免疫治疗

2016年01月23日

作者：张剑威

胰腺癌治疗预后极差，5年生存率小于10%，常规的治疗手段疗效有限，许多患者存在KRAS基因突变，然而现今仍无相应的靶向治疗可选择，而且，肿瘤环境本身对治疗耐药。由于早期通常没有明显症状，诊断时多处理中晚期。

研究假设：在胰腺癌中，有可能并非是间质本身导致的物理屏障而是肿瘤基因网络激活了免疫抑制，阻挡了效应T细胞发挥免疫作用。

胰腺癌的免疫监视，更像是免疫赦免，而不是免疫编辑。如果可以激活免疫系统，胰腺肿瘤对T细胞免疫应答仍可能是敏感的。

在2015年JCO上发表了一篇免疫基因疫苗治疗胰腺导管癌的文章，免疫基因疫苗治疗显著改变了胰腺癌的生存。我们能否复制CTLA-4或者PD-1抗体在黑色素瘤中的疗效到胰腺癌中呢？临床前的研究结果是阴性的，单药Ipilimumab和PD-L1 单克隆抗体在动物实验中均未显示疗效。但对于MSI-High的肿瘤疗效如何尚未知。但是，在今天的口头报告上，PD-1抑制剂对dMMR的消化道肿瘤（非结直肠癌）的疗效分析，入组了4例胰腺癌，3例肿瘤缩小，2例达到PR，这提示MSI的胰腺癌也可能从直接免疫治疗中获益，这可能是由于MSI的胰腺癌PD-L1表达或产生的抗原较多。

但对于其他的胰腺癌，TCGA的数据显示，胰腺癌的抗原新表位很低。没有新的表位，如何让胰腺癌表现出抗原性? 可能通过吉西他滨化疗和抗CD40单抗联合应用，产生新抗原，激活免疫原性。在晚期胰腺癌中，吉西他滨联合CD40单抗，有效率24%，PETCT应答率为88%。在胰腺癌动物实验中，CD40联合化疗，再加上免疫检查点抑制剂（PD-1或CTLA-4）,同样有显著的疗效，延长生存。单独疫苗治疗显示出一定疗效，单纯免疫检查点抑制剂在胰腺癌的疗效也有部分效，而当两者联合，可看到明显肿瘤退缩及生存的延长，PD-1和CTLA-4联合组疗效最佳。

CD40单抗联合或不联合化疗新辅助治疗胰腺癌的I期临床研究已启动。

此外，放疗也能诱导产生新抗原，放疗联合免疫检查点（Checkpoint）抑制剂的动物实验也显示了联合治疗的疗效。大分割的放疗联合PDL1和CTLA4在复发转移胰腺癌的I期临床研究也正在开展。也就是说，放化疗均能诱导产生新抗原，改变肿瘤微环境，使免疫治疗能激活免疫系统起效。

最后，疾病的预防远比治疗更重要，也更值得。免疫治疗在预防肿瘤复发及预防肿瘤发生上也起着重要作用，下一步的研究方向是肿瘤免疫疫苗的研究。

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