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【CSCO广州国际肿瘤免疫治疗论坛】秦叔逵教授：肝癌免疫治疗新进展和中国研究现状

2017年12月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由广东省抗癌协会主办，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会协办的 “CSCO广州国际肿瘤免疫治疗论坛”于2017年12月17日在广州成功举办。本次会议邀请全国各个瘤种的知名专家总结免疫治疗方面的最新进展，并分享中国的研究现状。肿瘤资讯有幸邀请到解放军八一医院秦叔逵教授分享“肝癌免疫治疗新进展和中国研究现状”。

肿瘤资讯：今天的会议您带来了肝癌免疫治疗新进展和中国研究现状的主题演讲，请您为我们总结一下目前肝癌免疫治疗的研究进展。

秦叔逵教授：非常感谢肿瘤资讯，启迪知识和参与CSCO的学术活动，支持我们CSCO免疫治疗专家委员会的学术会议。肝癌是一个全球高发难治的恶性肿瘤，过去十年来，主要是以索拉非尼为主要代表的靶向治疗，但是客观有效率低，毒副反应大，生存获益有限。在中国，我们也进行了奥沙利铂为主的化疗，同样存在类似的问题，与索达非尼相比，差异不是太大。而索达非尼之后许多的靶向治疗相继失败，因此我们非常寄希望于能够有新的治疗方法。免疫治疗用于肝癌并不是新的事物，实际上几十年前就开始应用了，但是过去的治疗主要局限一些细胞因子，包括白介素、干扰素等等，疗效不是非常明显，因此，免疫治疗始终在肝癌领域是理论上的巨人，行动上的矮子。从2015年以后这种状况得到了打破，特别是以免疫抑制剂PD1/PDL1单抗为代表的免疫治疗开展的如火如荼的。在今年的9月23号，美国FDA已经批准了用PD1单抗作为肝癌二线治疗，不仅仅有很好的客观有效率，达到15%到20%之间，并且有很好的生存获益，9个月的OS率达到74%。对于没有用过索拉非尼的一线治疗的晚期肝癌患者，中位总生存达到28个月以上，而用过索拉非尼二线治疗进展的患者，中位的总生存也达到了15个月以上。因此，以PD1单抗为代表的新型免疫治疗开启了一扇新的大门，为我们带来新的希望。所以有关的研究现在非常多，肝癌作为癌中之王，也得到了全世界学术界的重视，我们期待未来有更多更好的研究成果公布于众，来造福我们的肝癌病人。

肿瘤治疗：请您为我们介绍一下目前肝癌免疫治疗在中国的研究进展。

秦教授：中国人口只占全球1/5，但中国肝癌的发病率达到全球的55%，死亡人数也达到全球50%。根据最新的统计数据，肝癌全球每年新发的病人是85.4万人，死亡81万，而中国发病占了41.6万，死亡42.2万。同时，中国的肝癌在发病原因，流行病学特征，分子生物学行为，临床表现分期以及治疗的策略和方法上，都与欧美国家有很大的不同，呈高度的异质性。对中国来说，肝癌是非常巨大的威胁，和西方国家不一样，西方国家主要是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤或前列腺癌，而中国的特色肿瘤当中，肝癌占了非常重要的位置，而且肝癌的早诊困难，预后比较差，治疗比较棘手。由于这几年治疗的进步，特别免疫治疗在2015年有了初步的报告以后，中国已经在做这方面的工作了。一方面，国际上一些大的企业，比如BMS，默沙东公司，阿斯利康公司和罗氏公司等，他们也非常重视中国的肝癌市场，已经在中国启动了有关的试验，包括全球的试验也有中国患者参加，或者专门在中国做了一些桥接试验。另外一方面，我们民族的制药企业也在这方面做了很多的探索，比如我们正在进行的有恒瑞公司的试验，II期研究已经有两项完成，III期试验即将开始。百济神州的全球III期试验以中国患者为主，还有正在谈的包括：君实药业、思路迪等等。肝癌的试验，在中国的现状与国际上基本同步，国际上III期临床研究刚刚才入组结束，我们中国II期已经结束，III期马上开展。中国的病人比较多，中国的肝癌发病率高，死亡率高，所以给予了更高的重视，因此我们基本上还是和国际同步发展。比如说最新的研究，就在上个礼拜，美国国家癌症研究所肝癌专家组的组长，肝癌首席专家，亲自飞到中国，跟我一起探讨进一步的肝癌协作研究。过去我们曾经一起进行过靶向治疗还有溶瘤病毒等的研究，溶瘤病毒也与免疫有关的，我们除了单独有溶瘤病毒治疗肝癌以外，有索拉非尼联合溶瘤病毒，同时溶瘤病毒与PD1/PDL1单抗的联合研究也即将马上启动。因此作为一个中国高发常见的恶性肿瘤，我们对肝癌给予高度的重视，值得称赞的是，在这个方面我们国家卫计委，国家食品药品管理监督局，特别是药审中心的专家和领导非常重视。在我们国家，国家卫计委肿瘤规范与诊疗专家委员会的成员规模比较大，有175人，我是其中的一员，这样的规模体现了国家对肿瘤非常重视，非常重视人民的疾苦。国家卫计委一共成立了两个专家组，其中一个就是肝癌的专家组，我、樊嘉院士、董家洪教授等一大批专家都在里面，我们几位非常德高望重的老院士，吴孟超院士、孙燕院士等都是我们专家组的指导委员，所以我想我们现在在肝癌的免疫治疗方面，无论是国际大企业还是国内企业，在中国的研究都比较多。我刚才在报告当中汇报了包括晚期肝癌一线治疗，二线治疗、三线治疗的研究，有单药应用联合应用，联合应用有联合不同的靶向治疗，联合化疗，联合分子靶向药，联合溶瘤病毒，甚至联合海洋生物药在做，另外现在不仅仅有晚期治疗，肝癌的辅助治疗甚至新辅助治疗研究又要开展。总的来说提倡联合治疗，因为单用PD1/PDL1单抗或者CTLA-4单抗，疗效虽然比过去有所提高，但还不令人满意，因此提倡有计划合理的综合治疗和联合治疗。

肿瘤资讯：肝癌是免疫治疗的主战场，中国的肝癌患者HBV阳性的占很大的比例，HBV阳性和阴性患者在免疫治疗疗效上有无差异，临床试验设计上有无特殊的考量。

秦叔逵教授：中国的肝癌大多数都有基础肝病，乙型肝炎、肝硬化、肝功能障碍和可能带来的并发症。因此，无论在诊断、治疗和研究当中我们必须全面兼顾。一方面注意控制肿瘤的发展，另一方面要注意基础肝病的管理，不能顾此失彼。所以在乙肝相关的肝癌，在过去国外做的试验当中也发现有HBV病毒感染较没有HBV病毒感染的治疗效果差一点，而乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染相比，乙型肝炎病毒感染的预后和效果要差一些。所以在治疗中国的肝癌，特别是乙肝相关的肝癌的时候，我们首先要高度重视基础肝病的管理，简单的说就是要抗乙肝病毒，用恩替卡韦、替诺福韦这些高耐药屏障的高效低毒的药物。另一方面要适当的保肝，甚至要利胆，要防止基础肝病带来的并发症。比如肝性脑病、肝性肾病、消化道出血，门脉高压等。第二方面，我们在治疗肿瘤的过程中，要考虑到基础肝病的情况，特别是乙肝和肝硬化，我们在用药的剂量，强度剂量密度用药方法上要给予一定的重视。第三，中国的肝癌除了这一个原因之外，还有一些其它原因。比如在中国，有黄曲霉素污染的问题，有水的污染，也就是蓝绿藻类毒素，还有酗酒的问题，这些不仅仅是乙肝病毒的问题，它和乙肝病毒在一块的时候狼狈为奸，需要我们对这些因素都引起注意。这就是为什么一些大型国际临床试验，比如说BMS公司它做了全球试验叫CheckMate459，同时也在中国也做了桥接试验，全球入组600多例以外，在中国另外入组340例，就是考虑到中国人群的特殊性，中国肝癌的高度异质性，以及HBV相关的原因，我作为首席科学家PI去牵头负责这个研究，下个月就入组完成了。根据前期入组情况来看，安全性不错，有效性结果要期待最后揭晓。同时，我们国内的民族制药企业，比如我们正在做的恒瑞公司的HSR1210这个药物，治疗二线以后索达非尼或者化疗失败以后的病人，如果肝功能还好，状态还好，病人有强烈的欲望，并且自愿加入试验就筛选入组。这个试验入组很快，在众多的研究者共同支持下已经顺利的完成入组230多例，目前已经结束入组两个多月。从前期的初步数据来看，不亚于国外同类的药物，安全性很好，疗效甚至还好一些，而且在这个研究当中，我们特别注意到抗病毒和保肝利胆的问题，因此我个人觉得它很可能是阳性结果，最终的统计正在紧锣密鼓的分析当中。如果猜想正确，该研究将可能是恒瑞的HSR1210第一个在中国申请的药物，他们最近正准备向国家CFDA提出加速上市审批的请求。同时III期临床研究已经通过伦理委员会，下个月全面开展，这也得到了国家食品药品管理监督局特别是药审中心领导和评审专家支持，因为他们不仅仅是个民族制药企业，更重要的是肝癌是中国高发常见难治的恶性肿瘤，并且具有特色，应该说他们非常想人民所想，急病人所急，对这样一个研究一路给予支持关照。所以未来肝癌的研究，我们非常期待免疫治疗，特别是免疫治疗与现有的标准治疗化疗、放疗、介入治疗等等的联合以及靶向治疗联合，我想明年下半年我们就会看到结果。