近期，ESMO 2017肿瘤免疫学大会公布了“Atezolizumab联合贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇方案治疗初治晚期非鳞NSCLC患者”的III期IMpower150研究的关键结果。
这是第一个证明肿瘤免疫治疗联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC患者可以改善无进展生存期「PFS」的III期研究。《IO治疗时讯》邀请到陆军军医大学朱波教授对该研究进行点评。
IMpower150研究设计
IMpower150是一项多中心、开放、随机、对照的III期临床研究，旨在评估Atezolizumab+化疗「卡铂和紫杉醇」±贝伐珠单抗治疗之前未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。本项研究共纳入1202例患者，在初步意向治疗「ITT」分析中排除了ALK和EGFR突变患者，随机按1:1:1分组。A组：Atezolizumab+卡铂「C」+紫杉醇「P」；B组：Atezolizumab+贝伐珠单抗「B」+卡铂+紫杉醇「Atezolizumab+CPB组」；C组：CPB组。
在诱导治疗阶段，A组患者接受静脉注射Atezolizumab「1200mg」联合静脉滴注卡铂和紫杉醇，每3周第一天给药，共4或6个周期。随后接受Atezolizumab维持治疗「1200mg，每3周一次」，直至不再临床获益或疾病进展。
在诱导治疗阶段，B组患者接受静脉注射Atezolizumab「1200mg」和贝伐珠单抗「15mg/kg」联合静脉滴注卡铂和紫杉醇，每3周第一天给药，共4或6个周期。随后接受Atezolizumab和贝伐珠单抗方案维持治疗，直到疾病进展「贝伐珠单抗」或不再临床获益/疾病进展「Atezolizumab」。
在诱导治疗阶段，C组患者接受静脉注射贝伐珠单抗「15mg/kg」联合静脉滴注卡铂和紫杉醇，每3周第一天给药，共4或6个周期。随后单独使用贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展。
主要研究终点是PFS和总生存期「OS」。PFS由研究者根据RECIST v1.1确定。由于预先指定了统计测试等级，A组比较C组还没有经过正式的测试。只有在ITT-WT「意向治疗的ALK或EGFR野生型非鳞NSCLC患者」人群中B组比C组OS改善时，IMpower150研究才会正式比较A组和C组。这些OS结果预计在2018年上半年发布。
研究结果
研究显示，接受Atezolizumab联合CPB方案治疗的患者与接受CPB方案治疗的患者相比，疾病恶化或死亡风险降低38%「HR = 0.62; p < 0.0001; 95％CI = 0.52-0.74; mPFS = 8.3 vs. 6.8个月」。重要的是，Atezolizumab联合CPB组12个月PFS率「37％」是CPB组「18％」的两倍；Atezolizumab联合CPB组次要研究终点ORR也高于CPB组「64％ vs. 48％」；Atezolizumab联合CPB组的安全性与单个药物的安全性一致，未发现新的安全问题。
IMpower150研究主要研究终点PFS的亚组分析主要在两类人群中进行： ITT-WT人群和有特定生物标志物的人群「T-effector, Teff WT」。对这两类人群，IMpower150研究都到达了主要研究终点PFS。在Teff WT人群中，Atezolizumab联合CPB组的疾病恶化或死亡风险比CPB组降低49％「HR = 0.51; p < 0.0001; 95％CI = 0.38-0.68; mPFS = 11.3 vs. 6.8个月」。
主要研究终点OS的早期结果令人鼓舞。下一个生存分析预计在2018年上半年发布。
专家点评
主任医师
重庆新桥医院肿瘤科（国家临床重点专科）科主任
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
重庆市肿瘤专业委员会副主任委员
重庆市免疫学会副理事长
重庆市医师协会肿瘤专委会副主任委员
中国肺癌杂志常务编委
关于IMpower150研究的免疫学机制
由于VEGF/VEGFR通路参与调节肿瘤微环境中树突状细胞「DC」的活化和T细胞的浸润，因而VEGF-A抗体——贝伐珠单抗可以增强PD-1/PD-L1抗体治疗的疗效。
此外，卡铂+紫杉醇的化疗方案可以通过杀伤肿瘤细胞引起肿瘤新生抗原「neoantigen」的暴露，促进抗原递呈，活化T细胞。因此，IMpower150研究中B组实验组通过抗原的暴露「化疗」、免疫抑制的克服和T细胞浸润「抗血管生成治疗」等机制全面增强免疫检查点抑制剂的疗效。
关于IMpower150研究的的疗效分析
在ITT-WT人群中，相对于C组，B组将PFS从6.8月提高至8.3个月，而疾病进展风险降低38%；12个月PFS率翻倍，37% vs. 18%。尽管这个“8.3个月”并没有预想的那么理想，但仍然是一个很大的进步。
从初步数据分析来看，相对于C组，B组把OS从14.4个月提高至19.2个月「P = 0.026」；考虑到现在至少随访时间为9.5个月，B组有32.8%的患者仍在接受治疗「C组仅为10.3%」，已死亡病例为37.8% vs. 48.8%，故OS数据尚不成熟。B组和C组的ORR分别为63.5% vs. 48% ，达到免疫联合治疗的新高。
关于IMpower150研究的标志物和人群特征
首先，本研究中，Teff「PD-L1，CXCL9和IFNγ mRNA表达水平评分」和PD-L1 IHC「SP142」等生物标志物被纳入了探索性研究。PD-L1高表达「TC3或IC3」患者疾病恶化或死亡风险比CPB组降低61%。
在Teff high-WT人群中，与C组比较，B组的PFS延长了4.5个月「11.3 vs. 6.8个月」，这说明Teff high-WT或PD-L1高表达人群可能是该方案治疗的优势人群。
其次，传统的观点认为，EGFR突变和ALK基因重排的患者对PD-1/PD-L1抗体的疗效欠佳。但本研究中，EGFR/ALK+患者「占比14%」的ITT人群，HR更低，达到0.59。这一现象与贝伐珠单抗可增强EGFR-TKI药物疗效有相似之处，提示贝伐珠单抗可能更有利于改善EGFR/ALK+患者的肿瘤微环境。
此外，令人感到意外的是伴有肝转移患者的HR仅为0.42，较没有肝脏转移的患者显著降低，此现象也非常值得研究。
最后，如前所述，VEGF-A高表达可影响DC的成熟，促进肿瘤血管生成紊乱，影响T细胞浸润和功能，因此是否可以从DC成熟、活化或从T细胞的浸润和功能等角度去挖掘抗血管生成治疗增强免疫治疗疗效的Biomarker？
关于IMpower150研究的安全性分析
从IMpower150研究的数据来看，Atezolizumab和CPB联合的安全性是完全可以接受的，总体的3-4级AE并没有显著高于CPB组「62% vs. 58%」。
皮疹、肝炎、甲状腺功能异常和肺炎的发生率都略高于CPB组，但是总体上可以耐受。
关于IMpower150研究对临床实践的可能影响
目前临床上对于晚期驱动基因野生型非鳞NSCLC的标准方案包括：对于PD-L1高表达「TPS>50%」的患者选择PD-1单抗Pembrolizumab「证据来源于KEYNOTE-024研究」，或者选择含铂双药化疗或/联合贝伐珠单抗治疗「证据来自E4599、BEYOND等研究」。
值得关注的是，单纯化疗联合Pembrolizumab的KEYNOTE-021G研究也取得了阳性结果。2017 WCLC更新了KEYNOTE-021G的OS数据，提示免疫联合化疗的OS优势开始显现「HR = 0.59; 95%CI: 0.34‒1.05; P = 0.03」。
总体来看，IMpower150研究数据确实都不如KEYNOTE-021G，但前者是III期临床研究，后者是II期临床研究。
其次，IMpower150研究所用的化疗方案是CP，而KEYONTE-021G研究是PC，而不同的化疗药物对免疫治疗的协同作用及其机制可能存在差异。
此外，IMpower150研究的“超豪华”方案如果需要用于临床实践，仍然存在很多问题，例如药效经济学以及真实世界的副反应和疗效等。
因此，IMpower150研究尽管显示了显著的临床获益，但能否转化成临床实践需要等待最终OS的结果、与单纯化疗联合免疫治疗方案相比的优势、更高效的biomarker发现等，也需考虑药物经济学和副反应等方面的问题。
1. Abstract LBA1_PR 'Primary PFS and safety analyses of a randomized phase III study of carboplatin + paclitaxel +/- bevacizumab, with or without atezolizumab in 1L non-squamous metastatic NSCLC (IMpower150)' will be presented by Martin Reck during the Proffered Paper session 'Combining immune checkpoint inhibitors and VEGF targeted therapies in cancer treatment' on Thursday, 7 December, 18:15 to 19:15 (CET) in Room A. Annals of Oncology, Volume 28, 2017 Supplement 11.
2. Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016; 375:1823-1833.
3. Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17(11):1497-1508.
4. Borghaei, H. et al. Pemetrexed-carboplatin plus pembrolizumab as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC: KEYNOTE-021cohort G update. WCLC 2017. Abs. OA 17.01.
5. Brahmer JR. et, al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 pii: S1470-2045(17)30690-3.
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