EGFT突变在18-21号外显子上均有发生，尤以19（del19）、21外显子（L858R）更为多见。在东亚人群中，EGFR突变的发生率约为30-50%。随着一代至三代EGFR TKIs的问世，延长了EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的总有效率（ORR）和无进展生存期（PFS）。
目前，接受EGFR TKIs治疗失败后患者的治疗策略较不明确。一项纳入了521名EGFR TKIs治疗失败NSCLC患者的回顾性研究表明，其总生存期（OS）大约只有5个月左右。各大指南对这部分患者的治疗推荐也有所不同。
所以，TKIs治疗失败NSCLC领域可谓是“无人区”，相关探索较少。笔者将目前EGFR TKIs的治疗策略和EGFR TKIs治疗失败NSCLC患者的未来方向做出简要总结。
目前现状
主流一线/二线治疗
EGFR突变患者的主流一线、二线治疗，大家已非常熟悉。经典的一线治疗研究，如吉非替尼的WJTOG 3405和IPASS，厄洛替尼的EURTAC和OPTIMAL，阿法替尼的LUX-LUNG系列研究相信大家也已耳熟能详。
三代TKIs奥希替尼针对T790M突变耐药患者的AURA系列研究也奠定了奥希替尼用于获得性T790M突变耐药的NSCLC患者。（P.S: Flaura研究表明，三代TKIs用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗可以取得更好的PFS，是否作为一线治疗选择尚存争议，暂且不谈。）
所以，目前患者一、二线治疗策略比较明确：对于19del和罕见突变患者来说，倾向应用阿法替尼治疗；21外显子L858R突变患者，应用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼均可。奥希替尼和化疗可分别作为T790M突变阳性、阴性患者的二线治疗选择（见下图）。
图1
三线化疗
尽管奥希替尼进展后应用化疗缺乏循证医学证据（尚无在这一阶段对比化疗方案的前瞻性临床研究结果公布），由于铂类（顺铂/卡铂）联合紫杉醇、白蛋白紫杉醇或培美曲塞×4-6周期±贝伐珠单抗为驱动基因阴性患者的常规推荐，所以其也一般作为奥希替尼治疗进展患者的三线治疗。
而且对于T790M阴性，二线接受化疗的患者来说，化疗方案选择的证据也不足。
进展后继续应用TKIs
根据肿瘤的“驱动基因依赖”理论，EGFR通路依赖的肿瘤会继续生长、存活，在TKIs停药后会出现加速生长。也就是说，接受TKI治疗出现进展，不等于继续应用患者完全不获益。
2013年Yang等的研究对TKIs出现进展的患者进行了分层（快速进展，缓慢进展和局部进展），结果显示对于局部复发（需联合手术、放疗等局部治疗手段）、缓慢进展的患者来说，继续接受TKIs治疗也为可行方案。而对于快速进展、或小细胞转化的患者来说，化疗是更优选择（图1）。
在ASPIRATION和IMPRESS研究中也对这一问题进行了探讨。ASPIRATION结果表明，对于缓慢进展、寡转移进展、无症状的较小幅度进展患者来说，继续应用厄洛替尼能提高3.1个月PFS。
IMPRESS研究表明，一线吉非替尼进展后留用吉非替尼联合化疗未能较单纯化疗改善预后。
所以总体来说，EGFR TKIs治疗后缓慢进展、寡转移的患者可以进一步接受原方案治疗，但是部分患者也直接需要局部治疗的支持。
脑转移患者继续TKIs治疗
EGFR突变的NSCLC患者累积脑转移率较高，这可能与预后较好也有一定关系。对于单一脑转移患者来说，可以继续接受TKIs治疗，联合传统放疗、手术、立体定向放疗等局部治疗手段。这是基于进展可能由于血脑屏障而并非耐药造成的考虑。
另外，高剂量吉非替尼有可能对脑转移患者更加有效，并有可能克服标准剂量厄洛替尼的耐药性。
治疗假期
TKIs治疗进展后，如果停用TKIs一段时间，可能会使患者对TKIs的敏感性重新上升。在一项23例患者的临床研究中，接受吉非替尼治疗患者在停用TKIs，应用化疗的7月（中位时间）后，再次接受吉非替尼治疗，获得了22%的ORR和65%的DCR。厄洛替尼也有类似的研究出现。不过样本量较小，尚需证实。
未来策略
那么，针对EGFR TKIs治疗失败的患者来说，目前又有哪些探索和新发现呢？下面为精要总结。
免疫治疗+TKI
Nivolumab和Pembrolizumab等药物在化疗后进展的NSCLC中疗效已经确认。但是EGFR突变患者的NSCLC中，PD-1抑制剂与化疗相比OS没有获益。
而基础研究表明，PD-L1表达与EGFR突变有一定的相关性。这说明免疫治疗可能尚存机会。
在现有的研究中，Nivolumab+厄洛替尼、吉非替尼+Durvalumab、奥希替尼+Durvalumab均出现了比较大的3-4度不良反应发生率。
但是，LAG3，IDO，BTLA，VISTA抑制剂，和4-1BB，OX40，CD40，CD27等激动剂也正在积极的开展基础、临床研究中，相信以后会有希望取得进一步成功。
MET抑制剂
MET扩增占EGFR TKIs耐药突变的20%，MET和EGFR抑制剂联合应用可能是另一治疗选择。
MET扩增和T790M突变无相关性，有可能单独或共同存在。EGFR TKIs+克唑替尼已初步观测到在MET扩增患者中的抗肿瘤活性。
厄洛替尼+tivatinib（选择性MET抑制剂）治疗EGFR TKIs治疗进展，MET高表达患者的Ⅱ期研究虽然未达主要终点，但是显示出较好的有效率。
Capmatinib（MET抑制剂）联合吉非替尼在相似患者群中的ORR可达18%，DCR可达80%。
Tepotinib+吉非替尼的Ⅰ期研究成果也较为喜人，18例患者5例患者达PR。
相信MET抑制剂以后也会有一定的发展前景。
溶瘤病毒
部分EGFR突变患者可能突变负荷较小，导致免疫检查点抑制剂疗效较低。放疗、局部注射溶瘤病毒可能激发新抗原产生，促进免疫反应发生，这可能使它们对远处转移灶也有治疗作用。并且，溶瘤病毒的副作用更低。
溶瘤病毒具治疗作用的免疫调节转基因，增强免疫反应。感染后的肿瘤细胞会像“工厂”一样持续进行蛋白合成，从而可能通过循环系统影响到远处转移病灶，也起到一定治疗作用。
目前T-VEC溶瘤病毒制剂已被批准用于黑色素瘤，在增强PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中疗效方面，也具有很大潜力。
表观遗传性复敏
“表观遗传”是指在不直接改变DNA编码序列的情况下，影响基因表达水平的可逆性改变。
表观遗传改变包括DNA甲基化、mRNA调节、组蛋白/核小体的改变等等。它们在转录、复制、修复等细胞进程中起到重要作用。
表观遗传学可能解释“药物假期”后，患者对TKIs敏感性再次上升这一现象。
一些表观遗传抑制剂可能使EGFR阳性NSCLC患者对顺铂/卡铂、TKIs等治疗再次敏感。
目前在临床研究阶段的药物为RRx-001。探究其是否能使TKIs、化疗耐药的EGFR阳性NSCLC患者对化疗再次敏感，继续应用含铂两药化疗。
如果该研究成功，说明逆转化疗甚至是TKIs耐药是可能的，那么将会进一步延长末线NSCLC患者的OS。
Oronsky B, Ma P, Reid TR, et al. Navigating the "No Man's Land" of TKI-Failed EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Review[J]. Neoplasia, 2017,20(1):92-98. DOI: 10.1016/j.neo.2017.11.001.
苏公网安备32059002004080号
