ESR1
ESR１基因编码一种雌激素受体。它是一种被雌激素激活的转录因子，同DNA结合、转录活性调节等分子生物学过程有关。它的主要功能是促进性别和生殖功能发育，同时它也参与人体多种生理过程，与癌症及多种疾病存在关联。这一基因存在一个A/G多态性，它对一些疾病的易感性具有影响。
乳腺癌的发病与乳腺组织的生长和分化有关。ESR1（雌激素受体基因）编码一种核受体蛋白，是雌激素敏感组织，如乳腺、子宫内膜和骨骼组织等，对雌激素应答的重要受体，雌激素通过与受体的高亲和，发挥其生物学作用，影响乳腺组织的生长和分化。该基因的多态性会影响乳腺组织的生长和分化，进而影响乳腺癌的易感性。
PIK3CA
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一种脂质激酶，可参与细胞存活、运动、黏附和凋亡等多种细胞生理功能的调节。PI3K是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异源二聚体。PIK3CA编码PI3K的p110α催化亚基，它是目前PI3K家族成员中发现的唯一一个可以发生体细胞突变而致癌的基因。EGFR被激活后可通过RAS-MARK-PI3K信号通路传递信号来促进肿瘤生长，抗EGFR靶向治疗正是基于此机理而特异性的阻断此信号通路从而达到治疗目的。但当PIK3CA突变而导致功能异常时，则可绕过EGFR的初始信号而使下游信号通路持续激活，导致抗EGFR的靶向药物疗效不佳。
大量数据表明PIK3CA的突变约4/5发生在螺旋区（9号外显子）和激酶区（20号外显子）两个热点区域上；这些突变都能使PI3K的脂质激酶活性增强，引起PI3K/Akt信号通路持续性活化，PI3K作为EGFR下游信号分子被激活，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI（EGFR抑制剂）等药物的耐药。
BRCA1
BRCA1（breast cancer susceptibility gene1）是肿瘤抑制基因，其编码的蛋白调节DNA损伤修复、细胞周期、细胞凋亡和中心体复制等多种过程。乳腺癌中BRCA1的突变比率为2.2%，2014年12月，FDA批准奥拉帕尼用于具有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌。奥拉帕尼（Olaparib）是一种创新的、潜在首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP酶参与正常的细胞自我调节，包括DNA转录、细胞周期调控和DNA修复。奥拉帕尼诱导的细胞毒性抑制PARP酶活性，增强PARP-DNA复合物的形成，导致细胞自我调节受损和细胞死亡。在临床前模型中已被证明，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。
BRCA2
BRCA2为乳腺癌易感基因，编码的蛋白调节DNA损伤修复、细胞周期、细胞凋亡和中心体复制等多种过程。在DNA损伤后，BRCA1募集BRCA2，进而与其他复合物相互作用，共同参与DNA双链断裂修复。2014年12月，FDA批准奥拉帕尼用于具有BRAC基因缺陷的晚期卵巢癌。奥拉帕尼（Olaparib）是一种创新的、潜在首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP酶参与正常的细胞自我调节，包括DNA转录、细胞周期调控和DNA修复。奥拉帕尼诱导的细胞毒性抑制PARP酶活性，增强PARP-DNA复合物的形成，导致细胞自我调节受损和细胞死亡。在临床前模型中已被证明，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。
ERBB2
人类表皮生长因子受体-2（Her2）是由HER2（ErbB2）原癌基因编码的具有受体酪氨酸激酶（RTK）活性的跨膜糖蛋白，能启动酪氨酸激酶调控的信号转导系统。Her2基因扩增及蛋白的过度表达会过度传递信号，刺激癌细胞增殖。研究表明，Her2在20%~30%的乳腺癌中过度表达, Her2 mRNA过表达的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。
拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，同时还具备阻断受体HER2的作用，这个双重抑制效用可以有效的截断酪胺酸激酶对其下游信号传递，进而终止癌细胞的快速增生。拉帕替尼2007年由美国FDA核准上市。目前用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受包括蒽环类,紫杉醇，曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗的晚期或转移性乳腺癌。研究表明，拉帕替尼可以使HER2阳性的乳腺癌患者获益。
HER2/ ERBB2属于受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTK）家族，跨膜结构，膜内有酪氨酸特异性磷酸化的激酶区域。人类HER2基因的过表达会引起细胞增殖和肿瘤生长。 HER2过表达情况对乳腺癌预后具有预测意义，且其表达情况与HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗治疗）以及蒽环类治疗疗效相关。曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体，能够抑制HER2下游信号转导，从而在某种程度上抑制肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗联合一线化疗对HER2过表达的乳腺癌和胃癌患者有良好的预后。2015年乳腺癌、胃癌、食管癌NCCN指南中推荐患者接受曲妥珠单抗药物时进行HER2表达水平检测。
MTHFR
MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶） 是叶酸代谢中的关键酶之一。它催化不可逆反应5，10-亚甲基四氢叶酸（5，l0-MTHF）转化为5-甲基四氢叶酸。
5-氟尿嘧啶（5-FU）是临床上广泛使用的肿瘤化疗药物之一。当5-FU进入人体后，在胸苷激酶的催化下转化为5-氟-2-脱氧尿苷酸，后者可通过两种作用机制发挥抗癌作用，其一是直接掺入RNA或DNA；其二是以TS为作用靶点，5-氟-2-脱氧尿苷酸与5，l0-MTHF和TS形成一种稳定的共价络合物，使胸苷酸合成反应受阻，从而干扰DNA的合成和修复。MTHFR酶活性的降低会直接影响5，l0-MTHF向5-甲基四氢叶酸的转化，导致体内5，l0-MTHF浓度升高，高浓度的5，l0-MTHF会进一步增加5-FU的生物利用度，从而提高5-FU的抗癌作用。
MTHFR基因具有多态性，C677T是该酶活型改变的相关单链构象多态性。研究证实随着677位点C/C、C/T、T/T基因型的改变其酶活呈递减趋势。因此，MTHFR C677T突变型患者对5-FU敏感性较高。MTHFR1298位点多态性随着A/A、A/C、C/C基因型的改变其酶活呈递增趋势。研究证实，对1298C位点，携带C型的癌症患者表现出对5-FU化疗敏感性较低。
CYP19A1
CYP19A1是芳香化酶的编码基因，芳香化酶是雌激素合成过程中的一个关键酶，芳香化酶抑制剂类药物通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑和阿拉曲唑是第三代芳香化酶抑制剂类药物。体内外研究均显示，来曲唑和阿拉曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化。而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故该类药物特别适用于绝经后的乳腺癌患者。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，该类药物的大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质的分泌无抑制作用。
临床研究证实CYP19A1的基因多态性对芳香化酶抑制剂在乳腺癌的治疗方面有着很大的影响。在接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，携带CYP19A1基因rs4646（C>A）突变患者的治疗效果较无此突变的患者显著。因此，CYP19A1 rs4646（C>A）突变是乳腺癌患者是否适合接受芳香化酶抑制剂治疗的有效预测指标。
MDR1
MDR是一种独特的广谱耐药现象，是导致化疗失败的重要原因。MDR主要的耐药机理为多药耐药基因MDR1（Multi Drug Resistance 1）扩增及其蛋白产物P-糖蛋白过表达。MDR1是ABC（ATP-binding cassette）膜转运蛋白P-gp（P-glycoprotein），主要功能是单向向细胞外转运外源物质，保护细胞免受外源物质的干扰。即当癌症病人接受临床化疗后，MDR1会将化疗药物转运出细胞，从而使化疗疗效降低。MDR1有比较广谱的作用底物：紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、长春新碱、阿霉素/多柔比星、依托泊苷等。因此，MDR1基因的表达水平将会影响癌症病人的化疗疗效。据相关报道，MDR1的遗传多态性C3435T（rs1045642）会影响该蛋白与抗癌药物相关的功能：其基因型为T/T的患者，能较好地吸收化疗药物，使药物在体内维持相对较高的血药浓度，对药物较敏感。3435T/T型乳腺癌患者在接受多西紫杉醇和阿霉素联合化疗后有较长的总生存期。
GSTP1
谷胱甘肽硫基转移酶（glutathiones Glutathiones S-transferase ，GSTs）是一个具有多种功能的II相代谢酶家族，通过催化亲电子物质与还原型谷胱甘肽结合发挥解毒效应，在正常细胞内，它是细胞抗损伤、抗癌变的主要解毒系统；而肿瘤细胞则常通过表达GSTs来保护自身不受化疗药物的伤害，是引发肿瘤耐药的重要机制之一。
GSTM1、GSTT1和GSTP1基因是GSTs家族重要组成成员，分别编码GST-μ、GST-θ和GST-π同工酶，表达GSTM1和GSTT1 的个体可防御内外源性物质对细胞的损伤；缺失基因型编码的酶无活性，从而增加机体对肿瘤的易感性和化疗药物的损伤。GSTP1第5外显子上的第313位碱基存在A/G单核苷酸多态，导致发生Ile—Val改变（SNP位点rs1695），会使其编码的蛋白质的热稳定性下降和特异性催化活性降低。从而使化疗药的清除率降低和药物对肿瘤作用时间的延长。
CYP2C9
CYP450（细胞色素P450，cytochromeP450）为一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，主要存在于肝脏、肠道中。它参与催化多种内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢，并增强异源物质的水溶性，使其更易排出体外。CYP450蛋白由CYP基因超家族编码，CYP有多个亚家族，在哺乳动物中这个基因超家族至少含有10个家族，而最大的CYP2家族在人类又可分成6个亚家族，编号为A-F。
其中CYP2C9是第二亚家族中的一个重要成员，占肝微粒体P450蛋白总量的20%，仅次于CYP3A。CYP2C9能羟化代谢许多酸性药物。C430T（Arg144Cys）及A1075C（Ile359Leu）位点的碱基多态性决定了CYP2C9基因最主要的三种多态型：CYP2C9*1（Arg144/Ile359）、CYP2C9*2（Cys144/Ile359）和CYP2C9*3（Arg144/Leu359）。现有数据表明，CYP2C9*2 Arg144Cys多态性位点不在这底物识别位点（SRSs）区域内，对CYP2C9酶活性的影响相对较小并且在中国人种中其发生频率为0%。CYP2C9*1型和CYP2C9*3型在中国人中的发生频率分别为95%～97%、和3%～5%，A1075C位点的碱基多态性更能代表CYP2C9的遗传多态性。
研究表明，在体外，CYP2C9*3（Arg144/Leu359）基因型对CYP2C9的七种底物的代谢活性均显著降低，降低程度因药物而异。在体内，CYP2C9*3型对药物清除率显著低于CYP2C9*1型个体。多项研究也证明，I359L突变可导致CYP2C9活性丧失。
CYP2C9与抗癌药物环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷和他莫昔芬的代谢相关。环磷酰胺是CYP2C9的重要底物。CYP2C9酶活性下降，导致临床用药产生严重不良反应以及对环磷酰胺药物敏感性降低。
CYP2C8
细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，催化多种内、外源物质 (包括大多数临床药物) 的代谢。临床中大约有60％以上的药物由CYP代谢，CYP2C8占肝中CYP总量的7%，能代谢多种药物。目前CYP2C8已经发现至少14个不同突变体，其中CYP2C8*2在非洲人（15-20%），CYP2C8*3在白种人（13-23%），CYP2C8*4在欧洲人（8%）发生频率较高。CYP2C8*3的突变是两个SNP紧密连锁，分别在3,8号外显子上发生Arg139Lys, Lys399Arg。肿瘤药物中紫杉醇是CYP2C8的重要代谢底物，它可将紫杉醇代谢为活性较低的６-羟基紫杉醇。CYP2C8*3型等位基因的患者与携带纯合野生型基因的患者相比，其体内紫杉醇-６-羟基化酶的活性明显较低，CYP2C8*3对紫杉醇的清除能力较野生型低。其血中药物浓度的上升还会引起药物不良反应。
CYP2C19
CYP450蛋白由CYP基因超家族编码，在哺乳动物中这个基因超家族至少含有10个家族，而最大的CYP2家族在人类又可分成6个亚家族，编号为A-F。CYP是一类主要存在于肝脏和肠道中的单加氧酶，催化多种内、外源物质的(包括大多数临床药物)代谢，并增强异源物质的水溶性，使其更易排出体外。其中，CYP2C19酶又称为S-美芬妥英羟化酶。其基因有9个外显子，现已发现至少存在18种等位基因，较常见的2个等位基因多态性位点为CYP2C19m1和CYP2C19m2（即CYP2C19*2和 CYP2C19*3），位点分别为外显子5第681位碱基（G/A）和外显子4第636位碱基（G/A）。CYP2C19*2型和 CYP2C19*3型导致酶活性下降，代谢能力减低，易引起药物不良反应。
研究发现在中国人弱代谢者（PM）中，CYP2C19*2型发生的频率在73%～83%之间，是弱代谢型（PMs）产生的主要原因。CYP2C19*2型个体对环磷酰胺、异环磷酰胺等抗肿瘤药物代谢能力较低，血药浓度较高，药效较为明显，但要注意药剂用量，以免出现严重的不良反应。
CYP2D6
CYP450（细胞色素P450，cytochromeP450）为一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，主要存在于肝脏、肠道中。它参与催化多种内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢，并增强异源物质的水溶性，使其更易排出体外。CYP450蛋白由CYP基因超家族编码，CYP有多个亚家族，在哺乳动物中这个基因超家族至少含有10个家族，而最大的CYP2家族在人类又可分成6个亚家族，编号为A-F。
CYP2D6由497个氨基酸组成，在肝脏或其它组织（如肠、肾和脑）中表达，肝脏中CYP2D6含量仅占P450肝脏蛋白总量的2%，但却参与代谢约25%的临床用药。CYP2D6基因突变引起酶活性及数量的差异，导致对底物的代谢呈现出显著的个体差异。中国人最常见的CYP2D6基因型是CYP2D6*10，CYP2D6*10与野生型的CYP2D6相比，其中细胞色素酶CYP2D6外显子1上C188→T的点突变引起蛋白酶第34位Pro(P)变成Ser(S),G4268→C的碱基突变使第486位Ser(S)变为Thr(T)，致使形成活性低且不稳定的代谢酶。其中C188T为引起功能改变的主要因素，对该基因点突变与药物间关系的研究也较多。
临床研究表明，CYP2D6基因型与他莫西芬的疗效密切相关。CYP2D6 *10 C188T变异会导致CYP2D6活性降低，患者对他莫昔芬药物的耐受性增加。
CYP3A4
CYP450（细胞色素P450，cytochromeP450）为一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，主要存在于肝脏、肠道中。它参与催化多种内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢，并增强异源物质的水溶性，使其更易排出体外。
临床中大约有60％以上的药物由CYP代谢，而CYP3A4是其中最重要的一种。现已发现CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药物（约占全部药物50％）的代谢。通过CYP3A4代谢的药物有：多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱、匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等。
CYP3A4在人群中广泛存在着遗传多态性现象，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。CYP3A4基因型有CYP3A4*l、CYP3A4*4、CYP3A4*5、CYP3A4*6和CYP3A4*18。CYP3A4*4 13989位A/G突变能使代谢酶活性降低，减弱个体对依托泊苷/替尼泊苷药物代谢能力，使药物的毒副作用增加。
DHFR
二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）是一种将二氢叶酸还原为四氢叶酸的酶。四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化，是人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸，嘌呤核苷酸的形式及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂、合成发生障碍。
甲氨蝶呤（MTX）是二氢叶酸还原酶抑制剂，抗叶酸类抗肿瘤药。MTX竞争性结合DHFR，抑制其催化还原活性，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，叶酸代谢受阻，继而干扰DNA和蛋白质的分裂，进而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。
研究发现DHFR基因多态性829位点发生C>T突变，使DHFR表达水平上升，导致肿瘤细胞对甲氨蝶呤敏感性降低。
苏公网安备32059002004080号
