2017年10月15日至18日在日本第二大城市横滨，第18届世界肺癌大会正如火如荼地举行中。在会议期间，又公布了一项由我国天津市肿瘤医院王长利教授牵头的EVAN研究结果，数据鼓舞人心！这一研究是否能引导肺癌术后辅助治疗临床实践的变化呢？【肿瘤资讯】有幸邀请到主要研究者王长利教授为大家介绍一下相关情况：
研究背景和设计初衷
EVAN研究是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较厄洛替尼对比NP方案辅助治疗对IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）完全切除术（R0）后患者的疗效和安全性。
开展这项研究的初衷是：目前对于术后临床分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，无论是中国还是国外的指南均推荐以铂类为基础的辅助化疗3-4个周期，但其有效性非常有限，5年生存进提高仅仅在5%左右，有70%-80%的病人不能从辅助化疗中获益，且毒性反应大，NP方案治疗4个周期，3-4级以上的毒性反应发生率可达60%-70%。如何进行更精准的治疗，例如找出与化疗相关的分子标志物？之前有研究做了一些探索，但均以失败告终。在这种情况下，如何更有效、更安全的进行NSCLC患者术后辅助治疗是亟须解决的问题。
我们知道，对于伴EGFR活化突变的晚期NSCLC患者，一线靶向治疗非常有效，但对术后辅助治疗，靶向治疗是否同样有效？早在7-8年我们就在讨论这一问题。目前术后辅助治疗手段单一，是否能有新的选择？在这样一个背景下，我们开展了EVAN研究。
EVAN研究的设计和研究结果
在开展EVAN研究之前，国际上也开展过了类似的术后靶向药物辅助治疗研究，但结果都不太理想。例如BR.19研究没有对人群进行选择，最终以失败而告终；RADIANT和SELECT研究虽然结果提示厄洛替尼辅助化疗可以改善EGFR突变患者DFS趋势，但并未改善OS。所以EVAN的研究设计，有几点我们是精心考虑的：第一、入组条件选择非常严格，与国外纳入IB、II、III期患者不同，我们只纳入了EGFR基因突变的IIIA患者；第二、纳入的患者必须接受的是R0切除术，这个标准不是某一区域或某一国家的，而是采用国际肺癌研究协会的切除标准，
研究具体设计：IIIA期NSCLC患者（具有EGFR19或21外显子活化突变 ；ECOG 评分 0～1分；年龄≥18岁并且≦75岁。）R0切除术后随机分为两组：实验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、QoL、探索性分子标志物分析等。
大家非常期待这个研究，几年前就有同行询问该研究的进展情况，从今天公布的结果来看，还是非常令人振奋的。ITT人群中，厄洛替尼治疗组2年DFS率显著提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P <0.001。3年DFS率继续保持相似的趋势（54.24％ vs 19.83％, P=0.011）。 厄洛替尼组与NP组相比，DFS显著延长，中位DFS分别为42.41个月 vs 20.96个月，HR＝0.268，P <0.001。
安全性方面，本研究的安全性特征与既往晚期肺癌的研究观察到的一致，药物相关严重不良事件发生率两组分别为8%和16.3%，安全性可接受。
大家非常关心的OS数据，目前还不成熟，需要等待进一步随访结果。但从目前的统计数据分析来看，厄洛替尼组患者OS也具有明显获益趋势。具体来看，实验组目前死亡人数只有3例，而化疗组已经有13例，差别非常显著。
EVAN研究的结果对临床实践意义和研究的过程
EVAN研究结果应该会对NSCLC术后辅助治疗起到一个非常积极的影响作用，我在一开始已经提到了这个研究的背景：对于术后临床分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，无论是中国还是国外的指南都推荐以铂类为基础的辅助化疗治疗3-4个周期，但其有效性非常有限，且毒性反应大，NP方案治疗4个周期，3-4级以上的毒性反应发生率可达60%-70%。但EVAN研究告诉我们，对于NSCLC患者术后辅助治疗除了化疗，还有其他方案可以选择，且疗效更好。再结合吴一龙教授的ADJUVANT研究结果，我想应该会对术后靶向治疗应用于临床起到非常积极的作用。虽然目前还不能改写指南或规范，但这一天我想会很快到来。
这项研究做的也非常不容易，术后辅助治疗与晚期治疗差异性很大。晚期治疗临床研究入组很快、观察时间短，所以试验进展的也快。而术后辅助治疗方面的临床研究非常辛苦，我们这个研究从开始有idea、方案确定、研究入组、随访及数据分析统计，总共大概花了7年左右的时间，中间过程变数很大，非常之辛苦，期间需要克服许多困难。但有今天这样的结果，大家非常欣慰。在这里非常感谢罗氏公司、CRO公司对研究的大力支持，更要感谢16个中心所有的参与者和执行者对本研究的大力支持，最终取得这样的结果，是所有同道的共同努力得来的。
摘要详情：
厄洛替尼对比长春瑞滨/顺铂作为辅助治疗IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性(EVAN, NCT01683175)
完整的研究标题：
一项前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨（NP）方案用于伴有表皮生长因子受体19或21外显子活化突变的ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性
研究背景及目的：
- 辅助化疗仍然是最重要的治疗方法，但其益处已经达到瓶颈。
- 既往SELECT和RADIANT研究提示，厄洛替尼辅助治疗EGFR活化突变患者，DFS具有获益趋势。
- 本研究为前瞻性、开放性标签、随机、多中心II期试验，以研究厄洛替尼（E）对比长春瑞滨/顺铂（NP）作为辅助治疗伴EGFR突变IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。
- 主要研究终点： 2年无疾病生存率
- 样本量计算：长春瑞滨联合顺铂的术后辅助化疗的2年DFS约为48%，假设EGFR突变患者经TKI治疗后复发风险下降50%（HR=0.5）。检验水准为双侧，α=0.2，检验效能为80%（1-β=0.80）。为获得足够的统计学检验效能，考虑可能存在15%的非依从性等因素，总样本量为94例（按照1：1的比例随机分配到厄洛替尼组或长春瑞滨联合顺铂组）。
研究设计：
关键入选标准： ⅢA期NSCLC患者（第7版TNM分期）；R0切除术后（IASLC标准）；既往未接受任何抗肿瘤治疗；肿瘤组织经基因检测证实伴有EGFR19或21外显子活化突变 ；ECOG 评分 0～1分；患者年龄≥18岁并且≦75岁。
分层因素：EGFR突变类型：19号/21号外显子突变；组织学类型：腺癌/非腺癌；吸烟状态：吸烟/非吸烟。（非吸烟者指：从未吸烟或一生中吸烟≤100支，其余患者都认为是吸烟者）
参加研究的患者将被1：1随机分配到下列治疗组之一：
- 厄洛替尼组：厄洛替尼 150mg， 口服，每日1次，最多连续2年，除非肿瘤复发或毒性反应不能耐受。
- 长春瑞滨+顺铂组：长春瑞滨 25mg/m2，静脉滴注，第1与8天，以及顺铂 75 mg/m2，静脉滴注，第1天用药；每21天重复。化疗4周期。
研究终点：
- 主要研究终点： 2年DFS率
- 次要研究终点：DFS、OS、安全性、QoL、探索性分子标志物分析
- 分析人群：对主要疗效和次要疗效的主要分析将使用意向治疗人群。将使用符合方案人群提供疗效辅助分析。意向治疗人群（intend to treat，ITT）定义为所有随机入组的患者。
研究结果：
- 自2012年9月至2015年5月，全国16家中心共入组102例患者（每组各51例）。
- 两个治疗组的基线特征均很好的平衡，包括年龄、性别、EGFR突变亚型、组织学、吸烟状态、PS、T/N期及切除类型。 大多数入选患者是腺癌和非吸烟者，几乎所有患者都处于N2阶段。
- 截至2017年6月15日的数据截止日期，厄洛替尼组中位随访时间为33.2个月，NP组为28.1个月。
- ITT人群中，厄洛替尼治疗组两年DFSR显着提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P <0.001。 3年DFSR继续保持相似的趋势（54.24％ vs 19.83, P=0.011）。 厄洛替尼与NP组相比，DFS显著延长，中位DFS分别为42.41 vs 20.96个月，HR＝0.268，P <0.001。
- 在PP集中进行疗效辅助分析：两年DFSR和DFS曲线保持相似的趋势，厄洛替尼与NP组相比，DFS显著延长。
- 亚组分析的森林图显示，厄洛替尼在不同亚组中均保持获益的趋势。
- 截至2017年6月15日的数据截止日期，OS数据仍然不成熟，厄洛替尼组死亡人数为3人，NP组为13人。 死亡风险比为0.165，p = 0.001。
- 所有接受过至少一次研究药物的患者被包括在安全性分析中。本研究的安全性特征与既往研究观察到的一致。药物相关严重不良反应两组分别为8%，16.3%。导致剂量减少的AE两组分别为12％，30.2％。
• 总结：
- 这是第一个多中心随机2期的研究，比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性。
- 与化疗相比厄洛替尼显示出优异的疗效，显著提高2年DFS率 (81.35% vs 44.62%, p<0.001)，DFS显著延长（HR 0.268, 95％CI 0.136-0.531; p <0.001），安全性更好。OS数据仍然不成熟，厄洛替尼组具有获益趋势。厄洛替尼可作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的选择。
苏公网安备32059002004080号
