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来那度胺维持显著改善高危慢性淋巴细胞白血病的预后

2017年09月25日

编译：肿瘤资讯血液编辑部

来源：肿瘤资讯

来那度胺作为沙利度胺的类似物，因其具有直接的抗肿瘤作用与显著的免疫调节作用而被广泛应用于B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。近期发表的REMARC研究表明，对于R-CHOP治疗后完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）的60-80岁的弥漫大B 细胞淋巴瘤患者，使用来那度胺维持，可以显著延长患者的无进展生存（PFS）。德国慢性淋巴细胞白血病（CLL）研究组开展了一项随机对照的III期临床研究，以评价来那度胺在CLL中的治疗价值。

背景

对于具有高危遗传学因素或免疫化疗后微小残留病阳性的CLL患者，其预后显著较差。对于MRD 在10-2即以上或者MRD在10-4至10-2之间并具有下列三项危险因素之一（del(17p)或TP53突变或IGHV非突变状态）的患者，其发生早期进展的风险较高。各种治疗后MRD的状态，能够很好的预测PFS、无治疗时间与总生存（OS）。

来那度胺是沙利度胺的类似物，其具有cereblon介导的直接抗增殖作用与免疫调节作用。德国CLL研究组试图探讨来那度胺在高危CLL患者中的维持治疗价值。

研究方法

研究的入组标准为：18岁以上具有治疗指征的CLL患者；一线免疫化疗后2-5月评估为治疗有效；具有早期进展的高危特征即：① MRD为10-2及以上 ② MRD在10-4-10-2之间并具有以下基线特征之一：del(17p)或TP53突变或IGHV非突变状态。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机接受来那度胺或安慰剂的维持治疗。

研究结果

在2012年7月5日至2016年3月15日之间，研究共筛选了468例初治的CLL患者，大部分患者（347[74%]）因为治疗后MRD阴性或不具备高危因素没有接受随机分组。截至2016年3月31日，共有89例患者接受分机分组，其中29例（33%）患者接受了安慰剂， 60例（67%）患者接受来那度胺维持。

截至2016年3月31日，来那度胺组24例（43%）患者停止了来那度胺治疗。来那度胺显著提高了PFS。安慰剂组的患者中位PFS为13.3月 (95% CI 9.9–19.7月)，而来那度胺组的中位PFS未达到（图1）。风险比（HR）为0.168 (95% CI 0.074–0.379, p<0.0001）。对于MRD在10-4-10-2 的患者，安慰剂组的中位PFS为19.4个月，而来那度胺组中位PFS未达到，HR为0.171；对于MRD在10-2及以上的患者，安慰剂组的中位PFS为4.4个月，而来那度胺组中位PFS为32.3个月，HR为0.165。对于接受FCR化疗后接受来那度胺维持治疗的患者，1年和2年的PFS率为88%和69%；对于接受苯达莫司汀联合美罗华化疗后接受维持治疗的患者，1年和2年的PFS率为90%和81%。来那度胺组和安慰剂组在OS方面没有显著差异。

图12.png 图1. 来那度胺维持显著提高了高危CLL患者的无进展生存

安全性方面，来那度胺组55例（98%）的患者和安慰剂组中26例（90%）的患者出现了不良反应，来那度胺组中35例（61%）的患者和安慰剂组中9例（31%）的患者出现了3-4级的不良反应。

结论

通过结合MRD状态与高危遗产学因素，研究者筛选出具有早期进展高风险的CLL患者，通过随机对照研究证实，来那度胺的的维持可以显著地提高高危CLL患者的PFS。当然，来那度胺是否能够克服MRD阳性或高危遗传学因素的不良预后意义，目前还没有结论，因为这篇研究中，不具有高危因素的379例患者并没有随访数据，无法进行直接对比。当然，这项研究并没有显示出来那度胺可以提高高危患者的生存，原因可能与随访时间较短、治疗失败后采用有效的新药治疗相关。

点评：

CLL的治疗近年来取得了巨大的进展，包括BCR通路的激酶抑制剂以及BCL2抑制剂的使用极大地改善了CLL患者的预后。显然这项研究的结果并不能改变CLL的一线治疗，但是，对于未取得MRD阴性的高危CLL患者或无法使用BCR通路激酶抑制剂以及BCL2抑制剂的情况下，可以考虑使用进行来那度胺维持治疗。

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参考文献

Lenalidomide maintenance after first-line therapy for high-risk chronic lymphocytic leukaemia (CLLM1): final results from a randomised, double-blind, phase 3 study.Lancet Haematol. 2017 Sep 12. pii: S2352-3026(17)30171-0. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30171-0.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编