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肿瘤领域：2015年8大时刻

2016年01月06日

2015 年 FDA 批准上市的 45 款新药中，有 14 款药物被批准用于治疗癌症，这为同多发性骨髓瘤、结肠癌、甲状腺癌及许多其它形式疾病作斗争的患者带来希望。对于在肿瘤领域辛勤耕耘的制药公司来说，2015 年无疑是个丰收年。但在同癌症的斗争中，2015 年将会被铭记，因为这一年不仅仅是新药获得批准。2015 年是癌症领域众多新发现的标志性一年，这些新的发现将继续推动癌症预防与治疗的改善。以下所列决不是 2015 年癌症领域所完成的事件的全部，但它反映了最受关注的多个里程碑。似乎免疫疗法主导了这一清单，其中一个原因：免疫治疗药物扩展的作用机制解放了人体的免疫系统，让其能够识别癌细胞，并对癌细胞进行毁灭，对于多数患者来说，这类药物改善了他们的预后，甚至让一些肿瘤专家使用了「C」这个词，即「治愈」。下面是岸时间顺序需要记住的八大时刻。

3 月 4 日：免疫疗法给肺癌患者提供了新治疗选择

肺癌仍是美国癌症死亡的第一因素。直到去年，用于最常见类型的晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择仍是有限的，主要是一款老的化疗药物-多西他赛，而这款药物几乎不能延长生命。对于肺癌的治疗，百时美施贵宝 Opdivo（nivolumab）的获批使得这一切发生了改变，这款药物先前已被批准用于治疗黑色素瘤，该药物被称为「检查点抑制剂」，因为它阻止了一种叫 PD-1 的免疫抑制蛋白。在导致该药物批准的临床试验中，使用 Opdivo 治疗的患者中，有 30% 的人在开始治疗后两年仍然存活，相比之下，多西多赛治疗患者只有 13% 的人仍然存活。第二款 PD-1 抑制剂是默沙东的 Keytruda（pembrolizumab），这款药物于 2015 年底被批准用于治疗非小细胞肺癌，与此同时，有更多提高免疫系统的药物正处于研发当中，用于治疗这种之前克服不了疾病。

3 月 29 日：科学家发现个性化治疗药物的扩展效用

在备受关注的美国临床肿瘤学会年会上，Keytruda 在结直肠肿瘤患者中进行的一项小规模研究中产生了极大的兴奋，因为这项研表明，将提升免疫的药物与基因检测一起使用可以有良好的前景。在这项研究中，约翰霍普金斯大学的一名研究人员猜测，「错配修复缺陷」检测呈阳性的患者与没有这种情况的患者相比，对 Keytruda 有更好的响应。这种缺陷被发现存在于 20% 的结肠癌中，它主要的作用是可以让肿瘤发生多种基因突变。基于这样的考虑，肿瘤突变越多，免疫系统就越容易将其作为必须清除的外来入侵者对其予以识别。事实上，在这项研究中，40% 有错配修复缺陷的患者在使用 Keytruda 后肿瘤缩小，而缺乏这种缺陷的患者却无一人能够获得受益。在胃癌、肠癌及卵巢癌中，甚至看观察到了更好的结果。这一数据在肿瘤社区使日益增长信心得到提振，在最新确诊患者中，基因检测可以更有针对性地指明方向，从而使患者得到更有效的治疗药物。

6 月 29 日：塞尔基因在 CART上注资10 亿美元

在 2015 年登上头条的所有免疫疗法中，与嵌合抗原受体 T 细胞（CARTs）相比，很少有免疫疗法能够产生如此高的治愈希望。这些疗法涉及将患者体内提升免疫的 T 细胞进行分离，然后对其工程化改良，使其有能力识别并杀死癌细胞，然后再将它们输入到患者体内。尽管有几家学术团体及公司正致力于 CARTs，但塞尔基因成为了可能的领跑者，该公司投资 10 亿美元，与 Juno Therapeutics 达成了 10 年的研究合作协议。这项交易使得塞尔基因有权商业化 Juno 领先的 CART 候选产品，这些候选产品正被开发用于治疗血液肿瘤，如白血病及淋巴瘤。塞尔基因签定该协议 6 个月后，Juno 在美国血液学学会上发布了其两款 CARTs，即 JCAR014 和 JCAR015 有前景的数据。JCAR014 在 57% 的白血病患者中产生完全缓解，在 64% 的淋巴瘤患者中产生完全缓解，而 JCAR015 在急性淋巴细胞白血病患者中达到了 82% 的完全缓解率。这两种疗法至少还需要两年的时间才能上市，塞尔基因与 Juno 也将面临众多的竞争，如诺华与 Kite 制药，这两家公司也在开发 CART 治疗药物。

9 月 30 日：FDA 称两种免疫疗法并用比单用更好

百时美施贵宝获得了免疫疗法的另一个里程碑，FDA 批准了其两种药物的合并用药，即 Opdivo 与伊匹单抗合并用于治疗肿瘤表达一种特定突变的黑色素瘤患者。在关键临床试验中，接受该合并用药治疗的患者中，有 60% 的人对其产生响应。相比之下，在伊匹单抗单药治疗的患者中只有 11% 的人产生响应。而且，合并用药使患者的无进展生存期延长一倍，达到 8.9 个月，79% 的响应者在试验结束时仍保持良好。这是 FDA 批准的首个免疫疗法的合并用药，但它不是最后一个。战胜癌症的最好方法是尽可能多方面地将免疫系统解放出来，基于这一理论，目前几家制药公司正在免疫肿瘤合并用药的多项试验中进行合作。

10 月 27 日：病毒加入到对抗癌症的斗争中

FDA 批准 Imlygic（talimogene laherparepvec）治疗黑色素瘤对其销售潜能并不那么引人注目，该药物可能仅为其制造商安进带来 2 亿美元的年销售额，但尽管如此，它仍是一个里程碑，因为它是获批用于治疗癌症的首个工程病毒。lmlygic 是一种改良形式的疱疹病毒，它被直接注射到黑色素瘤病灶，在那里它可以直接杀死癌症细胞，同时也能激发免疫系统继续攻击肿瘤。这款药物似乎在小部分疾病处于晚期的患者中效果最好，在这一人群中它的效果可以非常好，据安进的数据，在一项关键临床试验中，第一年对这款药物经历持久响应的患者其死亡风险降低 95%。有多种其它病毒正被测试用于癌症，如脊髓灰质炎和牛痘，但事实上每一个致力于该领域的人认为，这些工程化病毒最大的潜能在于与其它免疫疗法的合并用药。为此，安进已在对 Imlygic 与 Keytruda 及与伊匹单抗合并用于黑色素瘤进行研究。

11 月 5 日：新 T 细胞疗法使白血病得到缓解

对于伦敦 1 岁大的 Layla 来说，当化疗及骨髓移植失败后，她的急性淋巴细胞白血病似乎预后不太好。然后，Layla 被给予了一种由 Cellectis 正在开发的试验性 T 细胞疗法，她的疾病竟然开始缓解。Cellectis 的 T 细胞与 Juno 及其它竞争对手的 T 细胞不同的是，它们不必个体化用于个体患者。该公司的科学家采用基因编辑技术，改变了来自健康捐献者 T 细胞的 DNA，所以这种细胞被注射到不同癌症患者体内时，不会被视为外来者，因此不会激起危险的免疫反应。然后，可以想象的是，这种细胞可以像其它药物那样得到生产，被储存在世界各地的癌症中心，作为一种现成的治疗药物提供给需要的患者。Layla 远不能证明 Cellectis 疗法的效果，该公司仍不得不在广泛的临床试验中测试其 T 细胞，但她的情况总结仍在美国血液学学会上引起轰动。这是因为将 T 细胞从一种个性化疗法转变成一种现成的选择，可能会让医生及患者减少很多的麻烦，据估计，这样还能使每位患者节约几十万美元的花费。

12 月 6 日：卡特的好转为老年人的癌症治疗带来希望

91 岁的美国前总统卡特宣布，他的黑色素瘤扩散至大脑后，经 Keytruda 进行治疗，目前其体内已找不到黑色素瘤癌细胞。卡特表示，大脑核磁共振显示已无癌症信号，他打算继续使用这款药物。尽管宣布卡特得到治愈还为时尚时早，但他的情况证明了免疫疗法已改变了晚期黑色素瘤患者的预后，特别是老年患者。标准化疗药物的毒性之大，以致它们通常不被用于老年患者。但对于一些新的免疫治疗药物，副作用没有什么大的问题。例如，对于 Keytruda，在这项关键临床试验中，只有 6% 的患者因副作用而不得不退出。卡特在 8 月份对媒体称，除了有点疲劳之外，他未感觉到这款药物有任何副作用。对于老年患者的癌症治疗，在不能使用化疗药物的情况下，能够提供免疫治疗药物或许是一种福音。例如，据美国癌症学会称，黑色素瘤患者平均年龄 62 岁，在 70 岁时生存率开始下降。癌症发生扩散的患者，其五年期生存率只有 15%，这表明了对改善结局的低毒治疗药物的需求。

12 月 17 日：一新型血液检测方法效果显著

尽管以上这些新的治疗药物有效，但大多数专家认为，改善治愈率的一种最好方法还是是早期检测。许多癌症在发现早的时候，通常仅用手术就可以清除。问题是，许多癌症不能被检测到，因为它们直到扩散后才会产生症状。以卵巢癌为例。据美国癌症学会称，卵巢癌在 I 期时得到确诊的妇女，其五年期生存率为 90%，但当疾病扩散到卵巢以外才被发现时，其五年期生存率为 70%。疾病处于 IV 期的患者，其五年期生存率只有 17%。为了改善卵巢癌的检测，伦敦的研究人员开发了一种血液检测方法，以跟踪 CA125 的水平，CA125 是一种与卵巢癌有关联的蛋白。他们的报告称，在一项长达 14 年，有 2 万名绝经后妇女参与的试验中，每年的 CA125 检测在每 1 万名妇女中可以预防 15 例卵巢癌死亡。总之，他们预测，如果每位妇女在年度体检中进行一项监控 CA125 水平的血液检测，那么卵巢癌的死亡率就可能下降 20%。他们尚未决定不推荐妇女的大规模筛查，在研究中他们还需要三年的时间来确定这种检测对妇女的全面影响，他们在一份声明中如是称。然而，这项研究提供了一手的证据，即用一种血液检测方法对卵巢癌早期检测是可能的。正如发明这种检测方法的 Jacobs 教授所说，「虽然需要更长期的随访，但在同一种疾病的斗争中，这种检测方法带来了希望，对于卵巢癌妇女来说，其前景是暗淡的，在过去的三十年中，这种疾病的治疗并未获得多少改善。

来源：药学菁华