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【ESMO 2017】大咖心声：周彩存教授解读AURA 17研究

2017年09月11日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

AURA17研究自2016年WCLC会议上首次公布研究数据后，本次ESMO大会报道了更新随访的数据。那么奥希替尼在亚组人群中的疗效数据，与全球III期研究AURA3的结果相比，是否相互印证？安全性如何？作为研究的主要PI，周彩存教授在研究过程中又经历了怎样的心路历程？我们一起来倾听大咖心声。

肿瘤资讯：请您介绍一下本次更新的研究数据较2016年WCLC会议上的数据有哪些更新？奥希替尼在亚组人群中的疗效数据，与全球III期研究AURA3的结果相比，是否相互印证？

周彩存教授：本次的最大更新在于数据更加全面。去年WCLC报道时是3个月的数据，缓解率得到初步肯定。今年的数据有充足的随访时间，得出的缓解率为63%与既往数据一致。PFS达到9.7个月，数据与AURA extention、AURA2的数据基本一致。也就是EGFR-TKI耐药后如果T790M突变，使用奥希替尼治疗，数据非常稳定。AURA1、AURA2、AURA17缓解率、PFS一致，安全性基本相似。皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应，绝大部分患者可以耐受，1/2度比较多，3度很少。

肿瘤资讯：在本次的ESMO会议上，同时公布了AURA17研究中脑转移亚组的疗效。请您介绍一下研究的结果。与今年ASCO会议上，AURA3研究脑转移亚组的数据有何异同？

周彩存教授：脑转移亚组的数据验证了既往数据，与AURA2基本一样。对于脑转移的患者使用奥希替尼效果优于化疗、放疗，安全性更好。这也证明了研究的数据可重复性非常好。

肿瘤资讯：基于AURA17的数据，今年3月份，奥希替尼已经获得CFDA的批准上市。在过去半年中，您的临床实践中，是否有接受奥希替尼治疗的患者。奥希替尼在真实世界中的疗效和安全性如何？

周彩存教授：与前期研究（AURA2）数据一致。AURA17包含了二线及二线治疗以上的患者。AURA17的入组患者较AURA3（EGFR-TKI一线治疗失败后的患者）要差。

1311P：LKB1缺失是KRAS突变肺腺癌PD-1/PD-L1轴阻断时原发性耐药的独特遗传学标记

背景作者此前已报道同时出现STK11/LKB1（KL）或TP53（KP）遗传学改变的KRAS突变肺腺癌（LUAC）是一组免疫背景具有显著差异的肿瘤，如KL LUAC中缺乏CD8+的浸润性淋巴细胞。本文中作者收集SU2C/ACS肺癌梦之队（Lung Cancer Dream Team）中具有共同突变的KRAS突变型LUAC患者数据，对其PD-1/PD-L1抑制剂临床效果的最新数据进行报道。

方法对接受过至少一周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗、治疗结束后存活≥14天、且分子遗传学信息可追溯的转移性KRAS突变型LUAC患者信息进行回顾性分析。根据1.1版RECIST进行疗效评估。应用22C3 pharmDx或E1L3N免疫组化方法进行PD-L1表达的检测。临床前实验则采用经CRISPR/Cas9介导的Lkb1敲除、LKR10 KrasLA1/+小鼠LUAC细胞系的同源衍生体。

结果具有KRAS突变、经免疫治疗的192例LUAC患者纳入研究（82%为纳武单抗nivolumab，12%为派姆单抗pembrolizumab，5%为抗PD1/PD-L1联合抗CTLA-4）。KL组、KP组、仅有KRAS突变组之间的ORR具有显著差异（分别为8.9%、37.9%、25.8%，P=0.00069），而同一遗传学性质的不同患者队列之间ORR则相对一致（不同患者队列中KL组的ORR：MDA组为8.3%，MSKCC组为8.7%，DFCI/MGH组为9.5%）。KL组LUAC患者相比LKB1野生型的KRAS突变LUAC患者而言PFS显著较短（mPFS分别为6.8个月、16.1个月，HR为0.48，95%CI为0.3-0.76，P=0.0018）。14例具有IHC数据的KL患者中，11例为PD-L1阴性。7例PD-L1阴性的KP患者中，仅有3例PR数据和2例SD数据。Lkb1缺失的同源小鼠模型对PD-1抑制剂单药治疗耐药，提示这可能是其原因。

结论 LKB1的失活是KRAS突变LUCA对PD-1/PD-L1阻断原发性耐药的独特遗传学预测因素。除肿瘤的PD-L1状态、肿瘤的突变负荷外，应针对具体肿瘤的LKB1状态实施精准免疫治疗。

1353P：亚太地区晚期非小细胞肺癌（NSCLC）T790M阳性患者中枢神经系统对奥希替尼的反应：II期开放标签研究数据（AURA17）

背景两项II期研究（AURA 扩展研究: NCT01802632, AURA2: NCT02094261）的汇总分析显示奥希替尼对T790M阳性晚期NSCLC患者中枢神经系统（CNS）病变有效。本次报告为单臂、开放标签、II期临床研究（AURA17: NCT02442349），目的是评价亚太地区EGFR-TKI+/-其他抗癌药物治疗后进展的T790M阳性晚期NSCLC患者，奥希替尼对于CNS转移（mets）的疗效。

方法稳定的、无症状脑转移患者给予奥希替尼80mg Qd。这个预设的亚组在基线是脑扫描确认脑转移时开始实施治疗，有独立中央脑放射委员会（BICR）设盲评估。终点指标包括根据RECIST 1.1评价的CNS客观缓解率（ORR），缓解时间（DoR）及无进展生存（PFS）。CNS全分析集（cFAS）包括由BICR进行基线脑扫描时具有≥1个可测量和/或不可测量CNS病灶的患者；CNS可评价反应集（cEFR）仅包括≥1个可测量CNS病灶的患者。

结果所有数据截至2016年11月4日。cFAS患者占35%（59/171）。cFAS 及 cEFR (n = 23)中，分别有3例及0例患者在进入研究前6个月内接受过脑放疗。CNS ORR，cFAS 为42%（25/59; 95% CI 30, 56）；cEFR为70%（16/23; 95% CI 47, 87）。CNS中位DoR，cFAS尚未达到（95% CI 9.2, NC）；cEFR 11.1 月（95% CI 8.2, NC）。CNS DCR，cFAS尚未达到85% (95% CI 73, 93)；cEFR 91% (95% CI 72, 99)。CNS中位PFS cFAS (95% CI 12.4, NC) 及 cEFR (95% CI 9.4, NC)均未到达，两组中位随访时间分别为7.1及8.2月。12个月时cFAS组70%（95% CI 53, 8）、cEFR组61%（95% CI 31, 81）的患者仍存活、CNS无进展并继续参与研究。

结论这些数据与既往全球奥希替尼治疗T790M阳性晚期NSCLC患者CNS疗效数据一致，证明了奥希替尼对亚太地区患者CNS mets的临床疗效。临床研究信息：NCT02442349

1354P：奥希替尼在亚太地区进展期非小细胞肺癌（NSCLC）T790M阳性患者中的效果：包括无进展生存（PFS）在内的II期研究数据更新

背景奥希替尼是一种用于EGFR-TKI敏感、T790M耐药性突变的口服、强效、具有中枢神经系统活性的不可逆性EGFR-TKI选择性抑制剂。AURA17（NCT02442349）是一项单臂、开放标签、II期临床研究，旨在确定奥希替尼在亚太地区T790M阳性进展期NSCLC患者、此前经EGFR-TKI治疗后出现进展、加或不加其他抗癌治疗时的安全性及疗效。

方法纳入的患者具有可测量的病灶，WHO体能状态评分0或1，内脏器官功能可耐受；无临床症状的中枢神经系统转移患者也可纳入。活检标本经中心实验室通过cobsas EGFR突变检测确定T790M阳性。奥西替尼应用为每日口服80mg，直至病变出现进展。主要终点为由独立中心根据1.1版RECIST进行盲评的客观缓解率（ORR）。次要终点则包括缓解持续的时间（DoR）、PFS、病变控制率（DCR）、总生存、安全性、耐受性。

结果截止2016年11月4日，共纳入171例患者接受奥希替尼治疗（53例[31%]为二线应用，118例[69%]为三线及以上应用），中位治疗时间12.3个月（0.2-14.6个月）。患者年龄中位数60岁（26-82岁），女性占68%；中国人占87%；从不吸烟者占78%；EGFR 19号外显子缺失占64%，EGFR L858R突变占35%；纳入研究时具有中枢神经系统转移者占37%。可进行疗效评估的患者（n=166）中，ORR为63%（95%CI为55-70%），DCR为89%（95%CI为83-93%）。DoR中位数为9.9个月。对全部患者（n=171）进行分析，则PFS中位数为9.7个月（95%CI为7.0-11.1个月）；94例（55%）患者出现进展。至研究截止期（即2016年11月4日），39例（23%）患者死亡。43例（25%）患者出现CTCAR分级≥3级的不良事件。最常见的不良事件为腹泻（发生率35%，≥3级者为1%）及皮疹（发生率27%，≥3级者为0%）。无间质性肺病及肺炎的病例报告。

结论 DoR（中位时间9.9个月）和PFS（中位时间9.7个月）也支持63%的较高ORR。这一疗效数据与奥希替尼的全球临床试验一致。未观察到新的安全性问题。临床研究信息：NCT02442349