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【JCO】争议：肺癌中胸苷酸合成酶表达的预后和预测作用

2016年01月04日

背景

Sun等人报道了一项观察性II期研究的结果，该研究前瞻性地探索了胸苷酸合成酶（TS）的基线表达情况与随机接受培美曲赛联合顺铂或吉西他滨联合顺铂治疗非鳞状非小细胞肺癌患者预后的相关性。TS低蛋白表达提示与吉西他滨联合顺铂组的患者相比，培美曲赛联合顺铂组显著增加了反应率并延长了PFS。同样的治疗，TS的高表达与疗效无关。

争议

不考虑治疗组，TS低表达可显著延长OS，并且在多变量分析中作为一个良好的预后指标（HR，0.60；95%CI，0.42-0.84）。然而，TS潜在的预后作用还没有阐明。TS水平可能与疾病分期、淋巴结转移、肿瘤分化、细胞增殖有关。然而一些研究（如Galvani等）表明其临床意义有争议。特别是通过细胞质内TS自动原位蛋白定量证实非小细胞肺癌TS高表达患者的生存率提高，这似乎与目前的研究结果矛盾。这些差异可能是由于不同的方法、治疗的异质性以及相对标本量少和/或标本异质性造成的。因此，一个有力的分析患者数是至关重要的。

用于评估TS状态的技术仍然很关键。IHC虽是一种广泛用于组织中特异性蛋白检测的敏感方法，然而其结果在很大程度上取决于抗体和组织的一些理化性质及病理医生的经验。使用TS特异性单克隆抗体clone-106显示出在TS在 mRNA、蛋白表达水平、活性和对TS抑制剂的敏感性之间存在一定的关系。尽管如此，关于评分和详细操作过程的共识尚未达成，迫切需要提高实验的可重复性并去校正结果。优化和标准化的技术操作过程对认定个体化化疗的最佳生物标志物是至关重要的。

Sun和他的同事称，因为TS在基因复制和随后的细胞增殖中起关键作用，所以TS低表达与肿瘤分化良好和低增殖指数相关。因此，肿瘤分级的更多信息以及如Ki-67这样的增殖标志物是必要的。然而，TS水平并不完全与S期相关，因为其在成倍增长和细胞长满之间的变化似乎是G0和G1期之间的差异的结果。此外，TS的表达是在转录、转录后和翻译水平上通过多种机制调节。这些生理机制与细胞增殖和凋亡有关。因此，我们认为在进行更大的前瞻性药理学试验前，分析调节TS状态的关键因素的功能性研究是必要的。

由于吉西他滨和顺铂的反应率在TS低表达患者组相当低，Sun和同事推测，这些患者可能更多受益于培美曲赛基础治疗而不是与TS无关的其他化疗方案。然而我们最近发现，吉西他滨可抑制TS，大致通过磷酸化去荧光脱氧尿嘧啶单磷酸代谢物，以增强2’-脱氧尿苷错误掺入DNA，从而造成间接损害。因此，我们建议检测一下是否增殖率增加可以解释细胞周期特异性药物如吉西他滨的敏感性增高。

最后虽然TS过表达是目前研究最多的关于培美曲赛的耐药机制，抗叶酸耐药的多重机制可影响培美曲赛活性。这些支持表达和/或突变状态深入评估的新兴决定因素，如质子耦合叶酸转运体PCFT/ SLC46A1显示出对培美曲赛非常高的亲和力。

总之，我们期待更多的临床前和临床研究可以证实TS在预测接受培美曲赛基础治疗的非小细胞肺癌和间皮瘤患者预后中的作用。

编译自：http://jco.ascopubs.org/content/early/2015/12/24/JCO.2015.64.2496.full