ENDEAVOR研究，一项头对头比较两种蛋白酶体抑制剂在复发或难治性多发性骨髓瘤治疗疗效的III期临床试验，其前期研究结果显示，相比于bortezomib联合地塞米松治疗，carfilzomib联合地塞米松治疗组的患者PFS明显延长，而本次主要是比较两治疗组之间的OS，差异如何？
背景
由于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等一系列高效新药的研发，多发性骨髓瘤患者的生存已经有所改观，其5年生存率约为50％。但是，复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗仍极具挑战性。基因组不稳定性和克隆异质性是引起耐药和患者预后不佳的主要因素。
尽管PFS是临床研究中一个重要的终点事件，但是OS是评价抗肿瘤药物临床获益的金标准。相比现有的标准治疗方案，目前没有一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤的随机III期临床研究显示出OS的明显改观。
ENDEAVOR中期分析结果显示，carfilzomib联合地塞米松治疗相比于bortezomib联合地塞米松治疗，其PFS明显延长(18.7 vs 9.4个月，p<0.0001)，并且客观缓解率更高(77％ vs 63％, p<0.0001)、2级以上周围神经病变发生率更低(6％ vs 32％, p<0.0001)。但是在carfilzomib治疗组中，包括高血压、心衰和急性肾衰在内的其他不良反应发生率相对较高。亚组分析结果显示，carfilzomib相比bortezomib也能明显改善患者PFS。由于之前研究OS未达到截点要求，因此，本研究主要分析两治疗组对OS的影响。
方法
ENDEAVOR是一项III期开放式、随机对照试验。
入组标准为：
年龄≥18岁的复发或难治性多发性骨髓瘤、有可测量病灶、ECOG评分0-2分，另外还包括一些血常规和肝肾功在内的附加指标。
排除标准包括：
随机分组开始前14天内出现3-4级周围神经病变(或2级周围神经病变伴疼痛)、分组开始之前4个月内出现心肌梗死或纽约心脏协会III-IV级心衰。入组患者的预计生存期为3年。
所有患者随机接受carfilzomib联合地塞米松(carfilzomib组)或bortezomib联合地塞米松治疗(bortezomib组)，carfilzomib组接受carfilzomib 30min静脉滴注(第1周期的1、2天按20mg/m2,之后按56 mg/m2给药)，给药时间为1,2,8,9,15,16天；地塞米松(20mg口服或静脉滴注)给药时间为1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23天，28天重复一次。Bortezomib组接受bortezomib治疗(1.3 mg/m2，静推或皮下注射)，给药时间为1,4,8,11天；地塞米松(20mg口服或静脉滴注)给药时间为1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12天，21天重复一次。
ENDEAVOR主要研究终点事件是PFS（结果已报道过），次要研究终点事件为OS(随机分组开始到患者死亡的时间)、总体反应率(疗效PR或CR)、反应持续时间、2级或以上周围神经病变发生率以及安全性。
结果
929例入组患者1:1被随机分配到carfilzomib组(n=464)或bortezomib组 (n=465)。截止到2017年1月，共有398例患者出现死亡(carfilzomib组189例，bortezomib组209例)，carfilzomib组和bortezomib组的中位随访时间为37.5和36.9个月，其中位OS分别为47.6和40.0个月(p=0.010)。
图2 Carfilzomib组和bortezomib组OS差异
亚组分析中，不同组OS的情况见图3。
图3 OS亚组分析结果
研究过程中由于疾病进展、毒性反应或其他因素引起的治疗中断后，carfilzomib组和bortezomib组分别有262和291例患者接受长期随访，其中位随访时间分别为15.4和16.9个月，两组患者后期治疗中除接受免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂外，多数药物是类似的。事后landmark分析显示，两治疗组患者疾病进展后的中位OS并无差异(21.5 vs 21.5个月，p=0.61)。carfilzomib组和bortezomib组中位治疗持续时间分别为48和27周，其中位治疗周期为12和8次，蛋白酶体抑制剂的中位相对剂量强度为91％和85％。
carfilzomib组和bortezomib组患者发生3级或以上不良反应的频率为81％和71％，而严重不良反应的发生率为59％和40％。最常见的3级或以上不良反应为贫血(carfilzomib组16％ vs bortezomib组10％)，高血压(15％ vs 3％),肺炎(9％ vs 9％)，血小板减少症(9％ vs 9％)，疲劳(7％ vs 8％)，呼吸困难(6％ vs 2％)，淋巴细胞减少(6％ vs 2％)，腹泻(4％ vs 9％)和周围神经病变(1％ vs 6％)。
表3 不良反应事件列表
两组治疗相关死亡分别为5例(肺炎2例，间质性肺病1例，败血性休克1例，不详1例)和2例(心脏骤停、肺炎各1例)。
讨论
ENDEAVOR试验第二次结果分析显示，carfilzomib联合地塞米松相比bortezomib联合地塞米松，不仅能改善患者的OS，也能降低死亡风险。ENDEAVOR试验第一次临时结果分析显示，carfilzomib组相比bortezomib组可以明显提高患者的PFS和客观缓解率。综合上述研究结果，相比bortezomib组，carfilzomib联合地塞米松对于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗效果更佳。
安全性研究结果与ENDEAVOR试验第一次结果相似，carfilzomib组3级或以上、严重不良反应以及致命不良反应的发生率比bortezomib组略高。Carfilzomib组更常见的3级或以上不良反应为贫血、高血压、呼吸困难、淋巴细胞减少、发热和心衰，而bortezomib组更常见的3级或以上不良反应为腹泻和周围神经病变。
结论
对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，carfilzomib联合地塞米松治疗相比bortezomib联合地塞米松治疗，能更明显提高患者的OS、PFS以及客观缓解率。Carfilzomib相比bortezomib，其3级或以上不良反应的发生率更高。但是，两治疗组暴露调整后3级或以上不良反应的发生率相似。相比于现有的标准治疗方案，carfilzomib是第一个也是唯一一个被证实能够延长复发或难治性多发性骨髓瘤患者OS的药物。Carfilzomib联合地塞米松应被考虑作为复发或难治性多发性骨髓瘤的标准治疗方案。
点评
尽管目前化疗、靶向、免疫调节剂等药物的研发日新月异，在一定程度上改善了多发性骨髓瘤患者的预后，但是对于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗仍然是一个挑战。Carfilzomib联合地塞米松治疗可以明显提高患者的OS、PFS以及客观缓解率，并且毒性反应相对可以耐受，调整后的不良反应发生率与bortezomib并无明显差异。Carfilzomib联合地塞米松应被考虑作为复发或难治性多发性骨髓瘤的标准治疗方案。
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http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30578-8/fulltext.
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