随着临床上肿瘤治疗新方法的逐渐增多及普及，目前临床肿瘤治疗效果评价体系越来越不能满足临床疗效评估的需要。有鉴于此，全球很多肿瘤中心都在讨论并初步推出了一些评价方案，但到目前为止，尚未见获得广泛接受并能全面评估，如靶向治疗、免疫治疗等新的治疗模式的疗效评估标准。美国美国国立卫生研究院国家癌症研究所骨髓瘤项目中心的Dickran Kazandjian在Annals of Oncology发文，探讨以肿瘤治疗的反应强度作为疗效评价手段在m-NSCLC的初步应用情况，作为一种尝试可供参考。
研究背景
在高效的治疗方案下，由于肿瘤治疗反应的异质性，传统的RECIST标准不能囊括所有的治疗获益情况。相对于PFS、OS等时间事件终点评价法，治疗反应强度（depth of response，DepOR）评价可能更早解读所应用的药物活性，可以为治疗疗效评价提供一个更为详尽的视角。其定义为：目标病灶在基线基础上缩小程度的最大百分比。美国美国国立卫生研究院国家癌症研究所骨髓瘤项目中心的Dickran Kazandjian，最近在Annals of Oncology发表了关于DepOR的研究，考察了经ALK抑制剂以及PD-1抗体治疗的NSCLC患者治疗反应强度与OS/PFS之间的相关性。
研究方法
本研究中，每种治疗的数据均来源于两个随机化试验（共四组）。有关ALK抑制剂的分析纳入了305例患者，有关PD-1抗体的分析纳入了355例患者。
有关ALK抑制剂的两个试验，一个试验中患者未接受过治疗，一个试验中患者在含铂双药治疗后疾病进展。PD-1试验的患者，均为接受一个含铂方案治疗后进展的患者。所有患者均是局部晚期或者转移性疾病患者。
根据病灶缩小百分比，将患者按四分位数进行分类，同时将这些数据与肿瘤没有缩小的患者进行对比。计算每种药物治疗效果的HR（hazard ratios）值，以评估治疗反应强度与PFS、OS的相关性。以Cox比例风险模型计算HRs，K-M分析绘制PFS及OS曲线图。
研究结果
纳入研究的ALK及PD-1各四分位区间患者的基本特征是均衡的，除了以下两种情况：
1. ALK治疗患者中，反应强度Q4区间，女性及不吸烟者更多；
2. PD-1治疗患者中，反应强度Q4区间，79%为非鳞癌，且更多的来自于美国（50%）。
ALK治疗组中，12（3.9%）例患者病灶没有缩小，在统计分析中，作为被比较队列。治疗反应强度各四分位区间病例：q1 (1-25%, n = 39), q 2 (26-50%, n = 70), q 3 (51-75%, n = 144),q4 (76-100%, n = 40)。PFS及OS的K-M生存曲线见图1B、1C。
Cox比例风险模型计算的各区间疗效的校正和未校正HR值见表3。
表3
ALK汇总分析显示，随着DepOR的增加，OS也稳步改善，但是仅有区间3和4经校正后的HR值[Q3: HR 0.28 (CI 0.11, 0.73);Q4: HR 0.05 (CI 0.01, 0.28)]改善显著。ALK抑制剂治疗的PFS情况与OS类似，但是每个区间的PFS均与DepOR具有显著相关性（图1c）。
PD-1抗体治疗队列中，DepOR各区间人数分别为70、44、45、28人。所有纳入分析的355例中，有168例（47%）肿瘤没有缩小。OS与DepOR各区间病例疗效的相互关系，见图2B及表3。所有区间均显示OS与DepOR具有相关性。另外，Q1/Q2与Q3/Q4有相似的生存曲线，表明肿瘤缩小大于或小于50%的患者各自成为一个治疗反应群体。PFS情况也类似。
总结与点评
该研究显示，在靶向治疗或免疫治疗的转移性NSCLC患者中，DepOR与OS及PFS具有相关性。而且，在免疫治疗中这种相关性要更复杂。
ALK治疗中，96%的患者有肿瘤缩小，但仅有Q3/4的患者相对于肿瘤没有缩小的患者，OS有显著性延长。在ALK队列，试验的后续治疗可能影响了OS，提示在多重有效治疗的临床试验中，OS的应用可能会受到限制。还需要强调的是，在ALK治疗队列中，参考组（即肿瘤没有缩小的患者队列）人数较少，可能存在局限性。
在PD-1抗体治疗组，53%的患者有不同程度的肿瘤缩小。与参考组相比，所有DepOR区间的OS及PFS均有显著延长。可能是因为PD-1不同于TKI治疗的机制所致，也可能表明DepOR不太适合免疫治疗的临床评价。或者，这可能也反映了本研究中对DepOR的应用（四分位分割法）并不是最佳的分割方式。Q1/2之间、Q3/4之间差别不大，但是Q1/2与Q3/4之间差别巨大。该队列分析的局限性在于，肿瘤缩小50%及以上的患者人数较少，仅占21%，而ALK组有60%。
本研究的局限性在于，仅有一种类型的靶向治疗，因此不知道是否适合其他类型的治疗方案。该研究没有将DepOR评价应用于数据来源试验的对照组。分析中仅纳入了目标病灶，而其他病灶没有采集数据，因此而不能直接与RECIST的反应类别进行比较。由于DepOR与RECIST分类的差异，我们推测，在DepOR各区间表现出来的生存的逐渐改善现象，可能在RECIST系统中观察不到。仅对目标病灶进行分析，可能导致观察到的患者间差异的加大。本文中，未对肿瘤增大的患者进行生存评估。肿瘤没有缩小的患者的生存情况，可能反映的是肿瘤的生物学特征和随后的治疗情况，而不是治疗效果。需要前瞻性的研究进一步评估以DepOR作为终点在临床试验中的应用，以及如何与传统的RECIST评估方法比较。
综上所述，在更高效的评价新药活性，或者早期辅助评估联合治疗方案，相对于药物单独应用是否有增加获益的潜能等方面，DepOR可能成为一个有用的临床疗效评价终点。
https://doi.org/10.1093/annonc/mdx414
苏公网安备32059002004080号
