【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者，男性，65岁，因“鼻塞伴发热1月余”于2016年5月收治入院。
体格检查：
KPS评分90分，体温38.5摄氏度（已间断发热1月余），左颈部II区触及2×2cm质韧肿大淋巴结，边界清楚，活动，无明显触痛；皮肤巩膜无黄染，心肺无殊，腹平软，未及明显肿块，无压痛及反跳痛，肝脾下界未触及。
间接鼻咽镜及前鼻镜示：
鼻咽左侧壁及双侧鼻腔溃疡性肿物，伴有恶臭。
实验室检查：
血尿便3大常规、肝肾功能、凝血功能、血沉等检查发现未发现异常；血浆EBV-DNA 1000 copies/mL。
电子鼻咽镜：
鼻中隔向左侧偏曲，左侧鼻腔完全阻塞，左侧中隔前段、左下鼻道、下鼻甲，累及鼻咽左侧壁；右侧下鼻道中段粘膜溃疡，肉芽组织生长；于左侧鼻腔取活检。
鼻咽MRI：
鼻咽左侧壁及左侧后鼻孔区、鼻甲、鼻腔、左侧上颌窦内壁、后组筛窦软组织病灶，右侧下鼻道粘膜增厚，信号异常，增强后明显强化，考虑恶性肿瘤可能。
左侧鼻腔活检病理：
鼻型NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CD2+++，CD3s+++，CD56+++，TIA+，颗粒酶B+++，穿孔素+，CD20-，CD79α-，EBER+，Ki-67 80%，CD7+++
诊断：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤（IIEB期）
问题：
1、该患者有哪些不良预后因素？
2、哪些不良预后因素可以用于指导治疗决策？
3、如果采用2-4周期CHOP方案诱导化疗+放射治疗，预计化疗CR率大约多少？预计5年OS？如果采用放射治疗+2-4周期CHOP方案辅助化疗，5年OS预计多少？
4、如果采用GELOX或者SMILE方案诱导化疗，再加上放疗，5年OS能够进一步提高？
此病例共有2位入围选手点评，分别为46-彭星辰、56-王亮；病例提供作者为：23-杨勇。详情如下：
点评医生简介：46-彭星辰
点评内容分享：
1、该患者有哪些不良预后因素？
该患者的不良预后因素如下：年龄>60岁、B症状（体温38.5℃，发热1+月）、区域淋巴转移（左颈部II区）、血浆EBV-DNA 升高、肿瘤超腔（累及双侧鼻腔、左侧上颌窦内壁、后组筛窦、左侧后鼻孔区、鼻咽左侧壁）。
2、哪些不良预后因素可以用于指导治疗决策？
对NK/T细胞淋巴瘤预后模型的探讨一直是研究热点。作为非霍奇金淋巴瘤重要的预后模型，IPI对于以结外病变为主要表现的NK/T细胞淋巴瘤的预后判断存在一定的局限性。韩国学者建立的KPI预后模型（Ann Arbor分期IV期、B症状、血清乳酸脱氢酶升高、区域淋巴结受累）可能比IPI能更佳地判断预后 [1]。但KPI模型是基于使用以蒽环为基础的化疗方案的患者数据提出，其能否在以非蒽环类药物为基础的新的化疗方案时代有效的提示患者预后存在争议。
2016年，由亚洲淋巴瘤研究组织发起的国际多中心研究在Lancet Oncol报道 [2]：在非蒽环类化疗的NK/T淋巴瘤患者中，发现年龄>60岁、远处淋巴结转移、分期III/IV期、非鼻腔原发NK/T细胞淋巴瘤是影响患者OS及PFS的独立危险因素。基于以上4个危险因素，研究者建立了新的预后模型—PINK。PINK模型将患者分为低危（0个危险因素）、中危（1个危险因素）及高危组（≥ 2个危险因素），其对应的3年OS分别为81% (95% CI 75-86), 62% (55-70) 和 25% (20-34)。此外，研究者还将血清EBV-DNA 拷贝数纳入了PINK模型后建立了新的预后模型—PINK-E，该模型将患者分为低危（0-1个危险因素）、中危（2个危险因素）及高危组（≥ 3个危险因素），其对应的3年OS分别为81% (95% CI 75-87), 55% (44-66), and 28% (18-40)。因此，PINK和PINK-E预测模型适用于非蒽环类药物为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤的危险分层。2017年NCCN指南已采纳这一新的预测模型。
根据PINK-E模型，该患者具有2个危险因素（年龄>60岁、血浆EBV-DNA 1000 copies/ml），属于中危。
3、如果采用2-4周期CHOP方案诱导化疗+放射治疗，预计化疗CR率大约多少？预计5年OS?如果采用放射治疗+2-4周期CHOP方案辅助化疗，5年OS预计多少？
以往研究显示以蒽环类为基础的化疗方案的CR率为25.1%，2-4周期CHOP方案诱导化疗+放射治疗后早期NK/T细胞淋巴瘤患者的5年OS为58.3%，而单纯放疗组的5年OS为59.6%，放疗+2-4周期CHOP方案辅助化疗组的5年OS为72.2% [3, 4]。这些研究结论表明以蒽环类药物为基础的化疗方案（如CHOP）对NK/T细胞淋巴瘤疗效不佳（可能由于NK/T细胞淋巴瘤高表达P-gP）。在以蒽环类药物为基础的化疗方案时代，局部放疗发挥重要作用，应早期介入。
4、如果采用GELOX或者SMILE方案诱导化疗，在加上放疗，5年OS能否进一步提高？
以往研究显示对于早期低危的NK/T细胞淋巴瘤患者采用单纯放疗后，5年OS和PFS分别为88.8%和79.2%。但是，在这些预后很好的早期低危患者中使用单纯放疗仍有18.8%的复发率 [3]。目前，NCCN指南对于早期或者复发难治的NK/T细胞淋巴瘤均推荐使用化疗与放疗联合治疗的方式（除了不适合化疗的患者以外）。含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案（如GELOX或者SMILE）在NK/T细胞淋巴瘤显示出优势。既往一项II期临床试验显示：对于晚期及复发难治的NK/T细胞淋巴瘤患者，SMILE方案的ORR为79% [5]。基于此研究结果，亚洲淋巴瘤研究组织观察了SMILE诱导化疗后放疗再巩固化疗对29名I/II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效。该研究表明在2-3周期SMILE方案化疗后，ORR及CR率分别为86.2%和69%。当完成50Gy的放疗和3-4周期的辅助SMILE方案化疗后，ORR率增加至89.7% [6]。2013年，中山大学肿瘤医院Wang L等报道了GELOX方案序贯放疗治疗早期NK/T细胞淋巴瘤初步结果，ORR及CR率分别为96.3%和74.4%，2年OS为86% [7]。因此，含有L-ASP或PEG-L-Asp的化疗方案可能改善NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，但我们也应注意这些结果均来自II期的小样本非对照临床研究，需要III期随机对照临床试验证实。
--------------------------------------
点评医生简介：56-王亮
点评内容分享：
病例特点：
1.老年男性，急性起病，病程1月余
2.主要表现为鼻塞、鼻腔恶臭气味、伴B症状（间断发热）；体格检查提示颈部的局灶性淋巴结浸润（regional lymph nodes invasion）
3.异常的实验室检查结果：血浆EBV-DNA为1000拷贝/ml；MRI提示病灶原发鼻腔，伴有primary tumor invasion（PTI，表现为鼻咽及副鼻窦区的浸润）；病理活检明确诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL，CD56+++,TIA1+,穿孔素+，颗粒酶+++，EBER+），其中Ki 67为80%+。
结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性很强的EBV相关的非霍奇金淋巴瘤，东亚及南美国家多发，欧美国家罕见[1]。针对ENKTL的研究多数为大宗的回顾性分析或小样本的前瞻性临床研究，目前尚无大型RCT研究报道。多项研究结果表明国际预后指数（IPI）不适合ENKTL的预后判断[2]，2006年Lee等提出了KPI（Korean prognostic index），其中包括“B”症状，分期，乳酸脱氢酶，以及局灶性淋巴结浸润，结果表明KPI较IPI能够更好地对ENKTL进行预后判断[3]。2015年中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授团队根据5个独立的预后因素（分期，年龄，体能状况评分，乳酸脱氢酶，原发肿瘤浸润（PTI））将早期ENKTL分为低危（无危险因素）和高危（有≥1个危险因素），并首次根据患者的危险程度提出适合的治疗策略[4]。多数研究表明以蒽环类为基础的CHOP或CHOP样方案治疗ENKTL效果不理想[5]，目前多数中心推荐以门冬酰胺酶为基础的方案，如SMILE,GELOX,CHOPL,LVP等。因此，2016年Kim等提出了新时代下的预后模型PINK（包括年龄，分期，远处淋巴结浸润，以及非鼻型疾病）及PINK-E（包括PINK及血浆中EBV-DNA）[6]，目前2017版的NCCN指南推荐PINK模型进行ENKTL的预后判断。此外，还有很多回顾性研究提出多种有价值的预后因素，如β2微球蛋白水平，Ki67指数，CD38的表达情况，PD-L1的表达情况等，均有待于前瞻性地验证。
本病例中的患者存在多个预后不良因素：年龄＞60岁，存在B症状，血浆中可检测到EBV-DNA，MRI提示存在PTI，Ki67高达80%。根据李晔雄教授提出的危险分层，该患者为高危；根据PINK及PINK-E模型，该患者均为中危。
目前尚未开展依据预后因素进行治疗策略选择的RCT研究，但依据李晔雄教授团队的研究结果，对于高危的早期ENKTL患者，推荐放疗与化疗的综合治疗，目前针对放疗和化疗的先后顺序，仍有很大的争议。李晔雄教授团队研究结果表明放疗序贯化疗能够显著较单纯放疗或化疗后序贯放疗改善早期高危ENKTL患者的生存[4]。但该项研究中绝大部分患者接受的为CHOP或CHOP样的化疗方案。如果采用CHOP或CHOP样的方案化疗2-4个疗程，预计化疗后的CR率为25.1%；后续放疗巩固的话，预计5年OS仅为58.3%（早期高危患者）；如果采用RT序贯2-4疗程CHOP或CHOP样化疗，5年OS可以提升至72.2%（早期高危患者）。近年来，越来越多的研究采用门冬酰胺酶为基础的化疗，2个疗程GELOX方案诱导化疗后CR率可达56%，ORR达93%，序贯RT治疗后CR率可达74% [7]。经过长期随访，5年OS可达85%（所有早期ENKTL患者）[8]。因此目前亟需针对早期高危ENKTL开展RCT研究，在门冬酰胺酶的治疗时代，比较RT序贯化疗与化疗序贯RT的优劣。
针对本例患者，考虑到其存在B症状，EBV-DNA阳性，且伴有PTI，可采用下列治疗策略：（1）采用2-4周期GELOX方案化疗序贯RT（≥50Gy）；（2）RT（≥50Gy）序贯2-4周期GELOX方案化疗。
--------------------------------------
病例提供作者简介：23-杨勇
病例提供作者自评：
无。
--------------------------------------
以上为【35 under 35】的观点，您怎么看？欢迎广大肿瘤医生在下方留言发表您的观点！
欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！
苏公网安备32059002004080号
