【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
复发难治性NK/T细胞淋巴瘤一例
患者，男，52岁，2013年12月以“鼻塞、头痛4月，发热1周” 为主诉入院。入院前1个月出现鼻塞症状，右侧为主，有黄色粘稠脓涕，伴恶臭，伴右侧头痛，无发热、盗汗等，无复视、耳鸣等，当地医院给予抗感染治疗症状无好转，行鼻部CT提示鼻腔肿物，活检病理：（鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CK(-)CD3(+)CD30(-)CD56(+)GrB(+)Perforin(+)TIA-1(+)Ki67(70%)，EBER（+）（图1）。
图1 病理及部分免疫组化指标
A-H: HE(10×); HE(40×); CD3; CD56; ki67; EBER; TIA-1; GRAN B。
PET-CT提示右侧鼻腔、筛窦、上颌窦、颈部淋巴结、双肺可见高代谢病灶，考虑淋巴瘤侵犯（图2）。
图2 2013-10-23患者PET-CT
1a，1b：鼻部PET-CT提示右侧鼻腔、鼻窦可见代谢活性较高肿物；2a，2b：颈部PET-CT提示右侧肿大颈部淋巴结；3a，3b：肺部可见多发结节，考虑淋巴瘤侵犯。
外院给予CHOP方案化疗2周期（环磷酰胺1.0g，d1；表柔比星50mg，d1,d2；长春新碱 2mg d1；强的松 100mg，d1-d5），联合鼻部放疗一疗程（累计野IMRT，DT 50Gy/25f），2周期后未行疗效评价。来院前一周（第二周期化疗间歇期，放疗结束后d1）无明显诱因持续高热，热峰39.5摄氏度，发热时伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰；无腹痛腹泻等，给予抗感染治疗，体温控制不佳，随来我院行进一步诊治。
体检：全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，双肺听诊呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。实验室检查，血常规无明显异常。血培养3次均阴性，G/GM阴性，结核TB-SPOT阴性；LDH：326U/L (75-245)；β2-MG：3.15mg/L (0-3) ；EBV-DNA：4.26 ×104copies/ml；CRP：49.41mg/L (0-5)， PCT：0.059ng/ml (0-0.046)。鼻咽部增强CT：右侧鼻腔、鼻窦多发占位，左侧颈部淋巴结，较化疗前无明显改善。肺部增强CT：双肺炎症；双肺多发结节较前增多。腹部增强CT无明显异常。
完整诊断：非霍奇金淋巴瘤-NK/T细胞淋巴瘤，鼻腔型 IV期（侵犯右侧鼻腔，右侧筛窦、上颌窦，右颈部淋巴结，双肺），预后指数3分，高危。
问题：该患者进一步诊疗计划？如果获得CR，如何选择巩固治疗？
此病例共有2位入围选手点评，分别为62-游华、 89-王华；病例提供作者为：98-张旭东。详情如下：
点评医生简介：62-游华
点评内容分享：
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type，ENKTL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，在西方国家的发病率较低，而在包括中国在内的亚洲国家，其发病率显著高于欧美国家。本例从临床表现、病理、影像学检查结果支持NK/T细胞淋巴瘤诊断，建议免疫组化加做TCRαβ、TCRδγ、sCD3、CD3ε等指标，以进一步区分T细胞来源淋巴瘤和NK细胞来源淋巴瘤。
外院给予CHOP 案化疗2周期及联合鼻部放疗后，患者无明显诱因出现持续高热，给予抗感染治疗效果不佳，而实验室检查结果LDH、β2-MG、EBV-DNA和CRP均高，鼻部增强CT示右侧鼻腔、鼻窦多发占位，肺部增强CT示双肺炎症。此时，根据患者诊断及临床表现，高度警惕发热是嗜血细胞综合症、感染、EBV病毒血症还是淋巴瘤本身导致的高热，亦或都有之。此时，需要进一步完善相关检查和检验，包括骨髓穿刺活检术（包括骨髓细胞形态学、骨髓淋巴瘤免疫分型及骨髓组织病理学检查）、嗜血细胞综合症相关指标（包括甘油三酯、纤维蛋白原、NK细胞活性、铁蛋白及可溶性白介素2受体等）、监测EBV-DNA水平及感染相关指标。需要特别指出的是骨髓组织病理学检查尤为重要，即使骨髓无其他淋巴瘤受累证据，骨髓组织EBER原位杂交（+）也应认为患者存在骨髓受累。
NK/T细胞淋巴瘤精细分层模型决定NK/T细胞淋巴瘤治疗模式选择，目前尚无统一的预后模型可供参考，国外有基于蒽环类和非蒽环类化疗为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤患者预测模型，近年来李晔雄教授基于中国人NK/T细胞淋巴瘤患者治疗数据建立了适合国人的NK/T细胞淋巴瘤预后模型。在5个独立预后因素（年龄、ECOG评分、LDH、Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期、局部肿瘤侵犯）的基础上将患者分成低危和高危组：对于早期低危的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，单纯放疗的5年OS为88.8%，放疗联合化疗并没有进一步提高疗效，因此，对于低危患者可以采取单纯放疗的治疗策略，然而，2016年NCCN指南推荐早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者，也应接受放化疗联合治疗。高危患者中，放疗后巩固化疗显示出比诱导化疗联合放疗、单纯放疗更好的5年OS(72.8%对57.3%，57.9%)，因此对于高危患者，建议采取先放疗再化疗的治疗模式。放疗剂量是NK/T细胞淋巴瘤局部控制的关键，研究表明NK/T细胞淋巴瘤的局部制率（LRC）、PFS、OS均与放疗剂量显著相关，目前推荐放疗剂量不应低于50Gy，过低容易局部未控或复发，一般给予50-60Gy，但显著超过60Gy，也无明显获益且毒性大。综上，放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗的关键，至于放疗介入的时机各家尚有争议，放疗介入时机不同可能导致不同的预后。然而，对于晚期IV期患者，许多临床肿瘤专家认为放疗并无明显获益，也有许多争论，缺少大规模临床数据支持。本例为IV期患者，外院给予放疗剂量低于推荐剂量，且放疗野未包括颈部巴结、双肺结节PET-CT高代谢区域，疗效差在预料之中；根据患者耐受情况，可采取同步放化疗，也可采用三明治疗法。
NK/T细胞淋巴瘤目前尚无标准的一线治疗方案，CHOP方案疗效欠佳，学术界逐渐从以蒽环类为基础的联合治疗模式转变为以左旋门冬酰胺酶或培门冬酶加非蒽环类化疗为基础的治疗新模式。无论早期患者，还是晚期及复发难治的患者，目前都推荐使用含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案。国外常用的SMILE方案和ExpaMetdex方案，疗效确切，CR率、PFS、OS都比较高，但毒性大，患者需要长时间住院治疗，治疗费用高昂。此外，大剂量MTX（甲氨蝶呤）需要监测血药浓度，在我国某些医院并不具备监测条件。目前，以异环磷酰胺、VP-16和门冬酰胺酶为主的方案（IMED-P-asp）和铂类、吉西他滨和门冬酰胺酶的联合方案（GDP-P-asp），均为常规的治疗方案。本例外院使用已被证实对NK/T细胞淋巴瘤疗效欠佳的CHOP方案，下一步治疗方案推荐使用含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案，力争取得完全缓解。
自体干细胞移植目前已经成为NK/T细胞淋巴瘤治疗的常规手段，明显延长了NK/T细胞淋巴瘤患者的无进展生存及总生存，但自体移植复发率偏高，人们逐渐尝试异基因移植治疗NK/T细胞淋巴瘤，Ki Sun Jung等发现接受以左旋门冬酰胺酶为基础的治疗方案（SMILE/VIDL）随后进行异基因骨髓移植，明显改善了侵袭性NK细胞白血病的生存。总之，对于分期偏晚期、复发的患者，只要身体条件允许，建议行自体移植，但异基因移植目前处于探索的阶段，且毒副作用大，不是NK/T细胞淋巴瘤患者的标准治疗方案。
对于放化疗后或者自体造血干细胞移植后的维持治疗，目前尚无定论，可以尝试一些新药，比如我国具有自主知识产权的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂--西达本胺，可能会取得了一定的疗效，需要更多的临床试验予以证实。
综上分析，本例下一步治疗方案推荐使用含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案，力争取得完全缓解，如获得CR，可行自体干细胞移植作为巩固治疗。此外，对于初始鼻部放疗野未包的双肺结节及右颈部巴结等PET-CT高代谢区域，建议继续给予局部放疗。
点评医生简介：89-王华
点评内容分享：
结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）晚期患者以化疗为主，放疗可作为必要的补充，增加局部控制率。对于ENKTL的化疗，CHOP方案超过50%的患者原发耐药，原因主要是肿瘤细胞P糖蛋白表达增加。阿霉素和长春新碱是CHOP方案的主要药物成分，在P糖蛋白作用下被泵出至细胞外，从而导致化疗耐药。
本病例患者初始即诊断为晚期NK/T细胞淋巴瘤，采用CHOP方案化疗同时联合鼻部病灶放疗，疾病出现进展，提示CHOP方案原发耐药。为了克服P糖蛋白导致的化疗耐药，选择非P糖蛋白影响的药物组成化疗方案可能是一个有效的方法。近年来，以门冬酰胺酶为基础的方案，比如SMILE、AspaMetDe、P-GEMOX方案取得了令人鼓舞的结果。II期单臂临床试验或回顾性研究发现上述三种方案在晚期或复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的完全缓解率分别为45%、61%和36.8%。其中P-GEMOX方案毒性最小，而SMILE方案毒性最大，3/4 级中性粒细胞减少发生率达100%。另外，来自中国的一项多中心、随机对照研究证实DDGP 方案在初诊III/IV期 NK/T细胞淋巴瘤中的有效率明显高于SMILE方案且毒性更小。以上的研究结果表明含门冬酰胺酶为基础的方案适合作为晚期NK/T细胞淋巴瘤的治疗选择。至于哪种方案最佳，由于缺乏不同方案之间的头对头比较研究结果，目前已有的数据都是来自小样本的II期临床研究或单中心回顾性分析，暂无明确的答案。医生可依据自身中心的日常临床实践习惯结合患者具体情况，选择化疗方案。考虑到本病例中的患者年龄相对较大，且已经出现肺部感染，预计接受SMILE方案化疗出现严重并发症的风险较大，甚至可能死亡。因此，建议采用P-GEMOX或DDGP方案治疗，当然AspaMetDe方案也是可选方案，但都应该在积极抗感染和加强支持对症治疗同时进行。在今年blood杂志上发表关于使用PD1抑制治疗含门冬酰胺酶方案治疗失败的难治性NK/T细胞淋巴瘤的结果，7例患者中5例取得完全缓解，2例部分缓解，并且免疫组化显示肿瘤组织中PD-L1高表达与更好的疗效有关。因此，本病例患者如果肿瘤组织经检测提示PD-L1高表达，也可尝试PD1抑制剂联合非细胞毒药物P-ASP治疗。
目前有非随机对照的研究发现，自体造血干细胞移植可明显改善移植前完全缓解患者的长期预后，而Allo- HSCT由于较高的治疗相关死亡率，患者长期生存并不优于自体移植。当取得完全缓解后，可行Auto- HSCT巩固治疗。鉴于本晚期NK/T淋巴瘤患者不仅对CHOP方案耐药且放射治疗无效，KIPI为4分、较高的治疗前血EBV-DNA拷贝数、β2微球蛋白等诸多预后不良因素存在，应该在移植后密切监测患者外周血EBV-DNA水平。如果EBV-DNA持续阳性，可使用EBV -LMP特异性CTL进行细胞免疫治疗，以预防疾病复发。
病例提供作者简介：98-张旭东
病例提供作者自评：
该患者于2013.12.29给予DDGP方案（吉西他滨 1.0g，d1,8+顺铂40mg，d1-3+培门冬酶3750iu，d1+地塞米松20mg，d1-5）化疗1周期，化疗后体温降至正常。化疗结束后出现IV度骨髓抑制（2014.1.11，d13），伴发热、热峰39℃，偶有咳嗽、咳黄色脓痰，查体：双肺可闻及少量干性啰音。行肺部CT提示多发渗出、结节影，较前明显加重（图3）。考虑粒缺期肺部感染，给予升白治疗，血象恢复正常，泰能+伏立康唑+万古霉素抗感染治疗，感染病灶好转（图3）。
1a，1b，1c： 第一次DDGP后d19 （2014.1.17）肺部CT，提示肺部多发渗出、结节影；2a，2b，2c：经抗感染治疗后肺部感染情况改善。
继续给予第二周期DDGP方案（吉西他滨 0.8g，d1,8+顺铂40mg，d1，2+培门冬酶3750iu，d1+甲强龙40mg，bid，d1-5），期间持续抗真菌感染及预防性升白治疗，但第二次DDGP化疗后第七天再次发热至39℃，伴寒战，无咳嗽、咳痰，肺部听诊双肺呼吸音粗，双侧肺底可闻及干湿啰音，血培养发现肺炎克雷伯菌，肺部CT提示感染加重（图4），后调整抗生素为替加环素+泊沙康唑+哌拉西林他唑巴坦，患者体温降至正常，肺部CT提示感染好转（图4）。
1a，1b，1c： 第二次DDGP后d9 （2014.2.2）肺部CT，提示肺部感染加重；2a，2b，2c：经抗感染治疗后肺部感染情况再次改善。
行2周期DDGP化疗后PET-CT提示病灶较前好转，但鼻腔、颈部淋巴结仍可见残留病灶，另外肺部仍可见残留肿瘤和感染病灶（图5）：疗效评价部分缓解（PR）。
1： 鼻腔及鼻窦未见代谢异常肿物；2a，2b，2c：肺部仍可见多发结节（SUV分别为4.2、3.2、1.3）；3：右侧颈部仍可见代谢异常肿大淋巴结（SUV：7.3）。
后继续按时给予减量DDGP化疗第三周期周期，同时联合高强度抗感染和升白治疗，体温逐渐恢复正常，抗生素逐渐停用。于2014年3月11日行第4周期DDGP方案化疗，期间持续口服泊沙康唑，过程顺利，体温正常，一般状况逐渐改善。四周期再次行疗效评价：完全缓解（CR）（图6）。
2014年5月1日给予大剂量CTX动员采集自体外周血造血干细胞，6月7日进仓开始进行给予自体干细胞移植巩固治疗，NEVM方案预处理，回输及植入过程顺利。移植后三个月复查全身CT无明显异常，病情稳定。后患者给予西达本胺联合依托泊苷维持治疗，（西达本胺，每次30mg，每周两次，共3个月；依托泊苷，50mg，qd，d1-14，休息14d，共2疗程）。目前患者一般状况好，定期复查，病情稳定。
NK/T细胞淋巴瘤(Natural Killer T–Cell Lymphoma，NKTCL)是非霍奇金淋巴瘤的一个亚型，在中国发病率远高于西方国家，居T细胞淋巴瘤的首位，是一类具有特殊病理形态、免疫表型和恶性生物学行为的肿瘤，具有高度侵袭性、病程进展快、生存期短、预后极差等临床特点[1, 2]，目前尚无标准治疗方案。化疗是治疗NKTCL 的主要手段之一，研究表明很多NKTCL患者对传统的化疗方案敏感性低，易复发或耐药，进一步的研究表明L-门冬酰胺酶或培门冬酶可能对于这类复发难治性NKTCL可能有较好的治疗效果[3]，近些年以中国学者为主的研究基本明确了L-门冬酰胺酶或培门冬酶联合吉西他滨等化疗方案对复发难治性NKTCL 的疗效和安全性[4-7]，例如张明智等通过大量临床前瞻性和回顾性研究证实在中国NK/T淋巴瘤患者中，DDGP（吉西他滨、培门冬酶、顺铂和地塞米松）方案在疗效和安全性方面均优于SMILE方案[8]，同时对于复发难治性NKTCL可以达到接近90%的总有效率，2年OS和PFS分别为82.4%和64.7%[9]。虽然目前对于复发难治性NKTCL仍无标准治疗手段，但以培门冬酶为基础的联合化疗方案已作为各类指南的推荐方案。
对于本例CHOP治疗失败，且具有高危预后的复发难治性患者，我们及时给予了DDGP方案，但该患者来院时一般状况差，体质弱，且肺部合并感染及肿瘤侵犯，在给予前两周期DDGP治疗过程中，反复出现肺部感染，经积极、强效、联合抗感染，以及预防性升白治疗，随病情好转，特别是肺部肿瘤负荷的减少，感染得到有效控制，体现了DDGP的良好治疗效果，以及相对较轻的骨髓抑制毒性。期间PET-CT对于肺部病灶性质的判定起了重要作用，一般认为对于怀疑淋巴瘤肺部侵犯的患者，其直径>1.0cm，SUVmax大于2.5的肺部结节，多考虑淋巴瘤性质，敏感性和特异性分别为95%和40%[10-12]，该患者随治疗的进行，肺部结节的数量逐渐减少，且SUV值逐渐下降，四周期化疗后的PET-CT提示肺部已无明显代谢活跃结节，进行疗效评价为完全缓解。
目前自体造血干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation ，AHSCT）在复发难治性NKTCL患者巩固治疗中的作用已基本到达共识，研究表明对于具有高危因素，且治疗达到CR的患者，AHSCT可以显著改善患者预后，但低危患者或者治疗未达CR患者却无明显受益[13]。有研究提示对于复发性NKTCL患者，通过挽救性治疗达到CR后，巩固性放疗仅在局部复发的患者中获益，而对于远处复发或者难治性患者，巩固性AHSCT可以明显改善患者预后，而放疗则无明显获益[14, 15]。本例患者DDGP挽救性化疗达到CR后，接受了巩固性AHSCT，过程顺利，未出现感染等并发症，病情持续稳定。因此，理论上对该患者的治疗基本结束，可以进入观察随访，但考虑该复发难治性患者具有高危预后因素，再次复发风险相对较大，在充分沟通并知情前提下，在移植三个月后，我们开始考虑行维持治疗。目前对于复发难治性NKTCL的维持治疗，尚无相关文献报道，近期的研究提示西达本胺对复发难治性外周T细胞淋巴瘤具有较好的疗效[16]，可以作为复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的靶向治疗选择[17]，西达本胺的安全性是我们选择作为其维持治疗的重要原因。另外我们前期实验室研究表明，依托泊苷可以有效协同西达本胺NK/T细胞淋巴瘤细胞杀伤作用，再加上依托泊苷对嗜血细胞综合征的良好治疗作用，因此对于该患者，我们给予了西达本胺联合依托泊苷口服2个月短期维持治疗，过程顺利，无相关不良反应和并发症，目前患者在定期随访中，病情稳定。
总之，针对此病例，我们有以下体会：DDGP可以作为复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的挽救性方案，具有较好的疗效和安全性；NK/T细胞淋巴瘤肺侵犯，治疗过程中须与感染相鉴别，如合并肺部感染，应及时、足量的应用强效广谱抗生素和抗真菌治疗；挽救治疗达到CR患者，可选择造血干细胞移植巩固治疗；包括分子靶向治疗在内的手段作为复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的维持治疗有待进一步研究。
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以上所有点评参考文献略。
苏公网安备32059002004080号
