【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要
患者，男性，33岁，因“右侧面部麻木2月余，行走不稳1月余”入院
入院评估：
一般情况：
平车入院，KPS 40分
伴随症状：右侧耳鸣，复视，呃逆，口角流涎
B症状：伴反复高热，Tmax 40 ℃
既往史、个人史、家族史等均无特殊
体格检查：
Kps 评分：40分!
浅昏迷，嗜睡状态
颈无抵抗，四肢活动受限，左侧肌力偏低，左上肢肌力1级，左下肢肌力2级，右侧肌力3级，生理反射存在，病理反射未引出。
入院检查：
血常规示：WBC 23.3×109/L ↑,NEU 18.2×109/L ↑,其余指标未见异常
生化常规：LDH 525.8U/L ↑ ↑
K 3.3mmol/L ↓
ALT 59.3 U/L↑, AST 43.9U/L ↑,
CRE 73.6ummol/L
CRP 12.18mg/L
红细胞沉降速度：85mm/h ↑
血清β2微球蛋白：2.63 mg/L ↑
HIV(-)
HBV Ag (-)
影像学评估：
颅脑MRI：右侧桥臂-双侧侧脑室三角区、内囊、脑干多发片状异常信号，弥散受限，淋巴瘤可能性大。
全身PET/CT：脑桥右侧-右侧桥臂-右侧小脑半球病灶，考虑恶性肿瘤。其余部位无明显代谢异常。
骨髓细胞学 未见明显异常。
脑脊液检测 潘氏试验阳性，蛋白水平升高
立体定位活检（右侧桥小脑肿物）
病理：弥漫大B细胞淋巴瘤，非GCB亚型。大量淋巴样细胞弥漫浸润，细胞体积中等至大，胞浆丰富、淡染，核圆形或稍不规则，核分裂像易见。局部见坏死及泡沫细胞反应。IHC：CD20（+)、CD79a(+)、CD10(-)、Bcl6(+)、Mum1(+)、Bcl2(+)、CD5(-)、CyclinD1(-)、CD30(-)、ALK(-)、CD3(-)、GFAP(-)、ki67(70%+)。
诊断：原发中枢神经系统淋巴瘤（DLBCL）
问题：原发中枢神经系统淋巴瘤的诊疗思路及该患者接下来的治疗是什么？
此病例共有2位入围选手点评，分别为38-刘东伯、98-张旭东；病例提供作者为：78-刘盼盼。详情如下：
点评医生简介：38-刘东伯
点评内容分享：
首先我们提提炼病历要点：
患者，男性，30岁。
目前患者通过立体活检，病理诊断明确：右侧桥小脑弥漫大B细胞淋巴瘤，CD20 +，Ki 67 70%，LDH 升高，伴有B症状（发热），KPS 只有40分，浅昏迷、嗜睡状态
血常规、肝肾功能符合化疗标准。
完善相关检查
我们看2016 NCCN指南[1]CNS 原发神经系统淋巴瘤推荐
患者已经完善头部MRI、腰穿脑脊液细胞学、PET/CT。但目前还欠缺的检查是裂隙灯进行双眼检查，明确有无淋巴瘤侵犯，从而决定是否给予局部治疗。当然目前患者处于浅昏迷状态，做裂隙灯检查不能配合，可以等治疗后疾病缓解，KPS评分改善后需要补充此项检查。
此外患者有B症状，反复高热，在已明确病理诊断的情况下，可以先考虑给予激素治疗，以便快速缓解患者发热症状，改善PS评分。见NCCN指南 MS-16
预后评估
在治疗前对患者的预后评估也非常重要，可以充分和患者家属交代病情。按照International Extranodal Lymphoma Study Group （IELSG）预后评分标准[2]：患者年龄<60岁（0分），PS评分>1分（1分），LDH升高（1分），CSF蛋白浓度增高（1分），小脑受累（1分）。总体评分4分，2年生存率约为15%。
而按照MSKCC预后评分标准[3]，该患者在50岁以下，属于预后良好组，中位生存时间约为5.2年。
诱导治疗
注意患者的KPS评分只有40分，在一般的实体瘤化疗中KPS评分40分是不考虑化疗的，但原发中枢神经系统淋巴瘤是个例外，KPS评分在40分，以及40分以上都可以考虑以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗，原因在于原发中枢神经系统淋巴瘤对于化疗非常敏感，化疗可以显著改善患者KPS评分。见NCCN指南推荐
由于化疗的毒性和全脑放疗的神经毒性，对于60岁以上患者可以考虑延迟放疗，而本例患者仅30岁，可以考虑化疗联合后续巩固放疗的综合治疗模式。
按照指南推荐，建议患者选择大剂量MTX（3.5g/m2）为基础的联合化疗，多项研究证明，大剂量MTX（3.5g/m2）为基础的联合化疗由于单药MTX化疗。
可选择的化疗方案有 MTX（3.5g/m2）+美罗华；MTX（3.5g/m2）+阿糖胞苷；MTX（3.5g/m2）+美罗华+替莫唑胺（患者浅昏迷，替莫唑胺不能口服，此方案暂不考虑）；MTX（3.5g/m2）+VCR+甲基苄肼；MTX（3.5g/m2）+替尼泊苷+BCNU+强的松。目前这些方案没有一类证据优先推荐，根据患者经费情况、家属治疗意愿、临床医生选择综合考虑决定[4]。
目前来看诱导化疗维持几个周期并无定论，不过大部分研究认为至少在4个周期以上才进入巩固治疗阶段。因此建议本例患者在接受在大剂量MTX（3.5g/m2）为基础的联合化疗6周期后进入到巩固治疗阶段。
巩固治疗
对于本例患者巩固治疗有三种选择， 1.巩固放疗 2.化疗（阿糖胞苷或阿糖胞苷联合足叶乙甙）3.高剂量化疗联合自体干细胞移植。这三种选择并没有优先推荐。个人倾向于选择巩固放疗，原因：患者年龄仅有30岁，而且采用低剂量放疗剂量，患者可以耐受放疗带来的神经毒性。
具体诱导化疗后放疗原则参照NCCN指南：
如果诱导化疗评估为CR患者，给予全脑放疗 23.4Gy/13F。
对于不能达到CR患者，先第一阶段给予23.4Gy/13F，后续局部病灶推量21.6Gy/12F。病灶处总剂量45Gy。
点评医生简介：98-张旭东
点评内容分享：
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）指局限于脑实质、软脑膜、脊髓或眼，无CNS以外部位受累的淋巴瘤。该病例为年轻男性患者，以中枢相关症状和体征入院，LDH、血清β2微球蛋白升高，颅脑MRI提示颅内多发占位。全身PET/CT排除中枢以外病灶。立体定位活检，病理明确弥漫大B细胞淋巴瘤。因此，相关资料较为详尽，诊断明确。
首先，针对病历资料方面，给两点建议：①增加MRI完整的T1、T2、DWI等信号图像，因为PCNSL的MRI有一些特征性表现，在病灶分布、大小、增强表现等方面早期诊断和后期疗效评估具有重要意义。②完善国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）预后评分。结合该病例资料，本病例完整诊断应为：非霍奇金淋巴瘤-原发中枢弥漫大B细胞，非生发中心型-侵犯脑桥右侧、右侧桥臂、右侧小脑半球-IELSG评分4分，高危。
然后，针对作者提出问题：原发中枢神经系统淋巴瘤的诊疗思路及该患者接下来的治疗是什么？作如下点评：
该患者诊断明确，不需过多讨论。目前全身化疗为治疗PCNSL的主要手段，但标准方案尚未确定，指南推荐以大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗，研究表明加用阿糖胞苷（Ara-C）的MA方案可以改善PCNSL患者预后生存。但该方案的血液学毒性较大，常常会合并感染、黏膜损伤等并发症，甚至危及生命。目前国内外正在开展临床试验，以期寻找更为安全有效的化疗手段，比如含亚硝尿类 (BCNU, Me-CCNU, ACNU)、VM-26/替尼泊苷、替莫唑胺等药物的方案，但还没有明确的结论。因此，该病例为年轻高危患者，仍建议给予MA方案，注意血药浓度检测、亚叶酸钙解救和积极对症支持，根据Ferreri AJ等发表在Lancet的研究表明，此类患者有近一半可达到CR。
对于年轻患者(<60–65 years)，是否需要巩固WBRT仍有争议。2016版NCCN推荐: ①化疗达CR后WBRT放疗，分割剂量限制在总量24Gy/1.8Gy/次。②若化疗后未获CR， WBRT 24Gy/1.8Gy/次 ，局部缩野照射，最后总剂量达45Gy。③不适合化疗患者，24～36Gy WBRT， 局部缩野照射，最后总剂量达45Gy。因此，化疗后的巩固性放疗如何进行要根据患者化疗后的不同反应来分析。该患者如能达到CR，建议给予巩固WBRT（分割剂量限制在总量24Gy/1.8Gy/次），如果化疗后未获CR， 建议加做局部缩野照射，最后总剂量达45Gy。如果患者在上述治疗后仍出现难治或复发，可以考虑进行二线化疗，以及造血干细胞移植作为挽救治疗。
病例提供作者简介：78-刘盼盼
病例提供作者自评：
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）定义为原发于脑实质，软脑膜，眼睛或脊髓的淋巴瘤，诊断时病变没有累及外周系统。PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发性肿瘤的3%及所有非霍奇金淋巴瘤的1%。95%以上的PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤。磁共振增强（MRI）扫描和PET/CT是推荐的首选检查方法，但这些影像学检查不具有特异性，不能作为确诊依据，病理学检查是确诊的唯一方法。目前，立体定向穿刺活检技术已经成为确诊本病的首选方法。
PCNSL是高侵袭性肿瘤，如果不治疗，中位生存期约2-3个月。单纯手术切除疗效不佳，术后很快复发进展，生存期4-5个月。PCNSL对放化疗高度敏感。全脑放疗曾经是PCNSL的主要治疗手段，但治疗后几乎所有的病例均会复发，中位生存只有12个月，因此，加入化疗是必要的。大剂量MTX被认为是最有效的药物之一，但单药完全缓解率小于30%。初始治疗推荐大剂量MTX或以大剂量MTX为基础的联合化疗，联合应用的药物可以是长春新碱、丙卡巴肼、大剂量阿糖胞苷、异环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗等。预防性鞘内注射化疗药物MTX没有临床优势，不推荐常规使用；但CSF细胞学阳性、有脑膜侵犯或脊柱MRI阳性的患者，推荐鞘内甲氨蝶呤、阿糖胞苷和激素化疗。
含大剂量MTX的方案诱导治疗后的巩固治疗是必须的。放射治疗可以作为以HD-MTX为基础的诱导化疗后巩固治疗。高剂量的放射治疗会增加神经毒性的风险，尤其对于年老的病人。低剂量的放射治疗（30-36Gy全脑治疗或化疗后获CR给予23.4Gy）是有效的，并且降低了放疗相关神经毒性。另外一个巩固治疗的选择是大剂量化疗/自体造血干细胞移植（HDCT/ASCT），以含塞替派的药物预处理，总有效率可达91%，5年生存率为87%。为了避免全脑放疗，剂量增强的巩固化疗联合传统化疗，如依托泊苷联合阿糖胞苷，用于以大剂量MTX诱导后的巩固治疗被证实是可行的。另外，初始治疗中加入利妥昔单抗、塞替派可有效提高总有效率、无进展生存及总生存。
综上所述，PCNSL的诱导治疗可选择以含大剂量MTX为基础的联合化疗方案，可联合大剂量阿糖胞苷（2g/m2,Q12H）或替莫唑胺（150mg/m2,D1-5），根据患者的状况选择，情况允许的条件下，可加入利妥昔单抗治疗。诱导治疗后的巩固治疗是必须的。获得完全缓解的患者，可以行塞替派预处理后的自体造血干细胞移植治疗，也可以选择全脑放疗，要警惕脑白质病变的风险，一些新的靶向药物，如依鲁替尼，免疫调节剂沙利度胺等，在巩固治疗中也可尝试。
原发中枢神经系统淋巴瘤患者初始治疗时由于诊断困难，多数患者诊断明确时PS状况已经比较差，伴有行走困难，头疼、呕吐等颅高压症状，可先使用甘露醇联合激素治疗，使用营养神经药物等对症治疗，等情况改善后尽早加入大剂量MTX化疗。对于本患者，我们先使用口服的替莫唑胺治疗，病人一般情况改善后加入大剂量MTX联合利妥昔单抗的治疗，6程诱导治疗后，颅脑MRI和PET/CT均证实中枢病灶是完全缓解，后续继续给予了含塞替派预处理的自体造血干细胞移植治疗。患者末次治疗时间是2013-02，现规律随访，仍然是无瘤生存状态。
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以上所有点评参考文献略。
苏公网安备32059002004080号
