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《JTO》Gefitinib联合AZD9291克服三代TKI反式C797S耐药模式

2017年07月19日

来源：肺癌前沿

尽管靶向药物层出不穷，但对于靶向治疗的探索从未停止过脚步，以经典EGFR突变为例，敏感突变在接受1st line EGFR-TKI治疗后有将近50-60%患者会继发获得性耐药T790M。目前三代TKI Osermertinib凭借AURA3优异表现快速获批上市，然而克服了T790M随之而来的是更为错综复杂的C797S，相关preclinical研究证实当T790m和C797S位于同一等位基因时（顺式），无法从TKI治疗中获益，相反，对于T790m和C797S不在同一等位基因（反式）时，一代联合三代TKI可以获益，但这种比例较少。此外，T790m接受不同三代TKI也会诱导不同耐药突变模式，然而目前对于克服三代耐药的探讨仍大多基于preclinical研究，鲜少有相关个案报道，近期发表在JTO的case report分享了一例晚期T790m合并反式C797S NSCLC的联合靶向治疗。微信图片_20170719095112.jpg

患者病史

男性，43岁，非吸烟者，因持续干咳2月余于2015-1-17至我院就诊。

全身PET/CT提示：右肺下叶周围型肺癌，右肺门淋巴结转移，右侧顶叶转移。

CT引导下肺穿刺：病理提示腺癌，ARMS-PCR提示EGFR基因19外显子缺失突变，ALK野生型（IHC和FISH法）。

临床诊断：右下肺周围型腺癌cT4(IpsiNod)N1M1b(颅内右顶叶转移，无症状), IV期。

治疗经过

患者入组阿法替尼临床研究，用药1月后获得部分缓解（PR），但在12.8个月后复查CT提示肺部病灶增大增多，并锁骨上淋巴结增大，判效疾病进展（PD）。行锁骨上淋巴结切除活检，病理示转移性腺癌，arms-PCR法检测示EGFR 19 del突变和T790M突变。

患者继而改服第三代EGFR-TKI奥希替尼，获得PR，7.4个月后患者出现腹腔淋巴结多发转移，再次PD。由于无法再次行组织活检，通过对血浆ctDNA进行NGS检测发现，EGFR 19 del（丰度3.49%）、T790M（丰度2.84%）和C797S（丰度2.57%）三种突变同时存在。值得注意的是，T790M和C797S突变呈反式存在，即两种突变各自位于不同的等位基因上。微信图片_20170719095116.jpg 患者随后接受第一代和第三代EGFR-TKI联合用药治疗（厄洛替尼+奥希替尼），用药1周后患者临床症状明显缓解，一个月后再次ctDNA液体活检发现，C797S突变消失，两个月后T790M突变亦消失，EGFR 19 del持续存在。影像学评估也提示，联合用药一个月时，判效PR，两个月时确认PR。治疗进行三个月后，患者出现疲乏、呼吸困难症状，复查CT提示肺微信图片_20170719095119.jpg

部病灶增大，胸水增多，判效PD，PFS=3个月。此时再次ctDNA液体活检，显示EGFR 19 del、T790M和C797S三种突变再次出现，但是此次C797S突变与T790M的关系由之前的反式变成了顺式，即二者存在于同一条等位基因上。患者随后接受另一种第三代EGFR-TKI艾维替尼治疗，但用药后患者出现胸水增多、黄疸、腹痛加重，PS评分进行性恶化，综合判断无临床获益，1周后停药。之后患者接受紫杉醇联合贝伐单抗全身治疗，临床症状缓解。

EGFR突变的丰度动态变化如下图

微信图片_20170719095121.jpg

病例讨论

第三代EGFR-TKI通过与EGFR 797位半胱氨酸残基共价结合，发挥抗肿瘤作用。C797S突变的产生破坏此种结合，从而导致肿瘤对第三代EGFR-TKI耐药，而第一代EGFR-TKI发挥作用并不依赖797位点。

之前有体外研究证明，EGFR T790M和C797S突变呈反式存在时，细胞虽然对第三代EGFR-TKI耐药，但对一代和三代EGFR-TKI联合用药敏感，但这种联合用药的疗效尚未在临床实践中证实过。

本研究中，我们收集了一名晚期肺腺癌患者治疗过程中一系列时间节点的血浆样本，对ctDNA进行NGS检测。在服用奥希替尼单药耐药后，测序结果显示EGFR 19 del、T790M和C797S三种突变同时存在，而且T790M和C797S突变呈反式存在，此种少见结构只在I期AURA研究中曾经报道过。一代和三代EGFR-TKI联合用药后EGFR C797S突变消失，进一步证实联合用药的靶点。有趣的是，随着疾病的发展，C797S与T790M出现顺式结构，导致联合用药的耐药，潜在决定了疾病进展。

值得注意的是，EGFR C797S和T790M的反式结构对厄洛替尼+奥希替尼联合用药的敏感期较短，并且患者胸部病灶比腹部病灶进展更加迅速。我们认为克隆异质性可能起着重要作用，不仅如此，顺式结构和反式结构两种耐药机制可能同时存在，顺式结构与反式相比恶性程度更高。

微信图片_20170719095124.jpg 本研究是全球首例证实，临床上运用一代和三代EGFR-TKI联合治疗携带EGFR C797S和反式T790M反式的肿瘤有效。而且，我们首次报道，一代和三代EGFR-TKI联合用药诱导出C797S顺式结构的潜在耐药机制。近期一项研究表明，ALK-TKI brigatinib对EGFR三突变细胞有效，这为此患者提供了潜在的治疗选择。