Abstract 8500：吉非替尼（G）对比长春瑞滨+顺铂（VP）辅助治疗II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌(ADJUVANT研究)：一项随机、III期临床试验(CTONG 1104)
背景：II~IIIA期非小细胞肺癌患者的标准辅助治疗方案是以顺铂为基础的辅助化疗。在BR19和RADIANT试验中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于未加选择的早期NSCLC术后辅助治疗，没有显示出获益。ADJUVANT研究(NCT01405079)是第一项在完全性切除术后II-IIIA期 (N1-N2) 伴EGFR突变的NSCLC患者中，应用吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂辅助治疗的随机对照研究。
方法：完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR活化突变的NSCLC患者随机分为两组，1:1接受吉非替尼（250mg每日一次），24个月；或长春瑞滨（25 mg/m2 ，d1，d8天）联合顺铂（75 mg/ m2 d1），每3周为1周期，共4个周期。分层因素包括淋巴结状态（pN1/N2）和EGFR突变状态。主要研究终点为意向性人群的无病生存期（DFS）。
结果：222例患者随机分配入组（自2011年9月19日至2014年4月24日）。两组基线特征均衡。到数据截止时，G组的中位治疗时间为21.9个月，VP组中位治疗周期为4个周期。中位随访时间为36.5个月（范围：0.1到62.8）。G组患者中位DFS显著更长（28.7个月；95%CI，24.9-32.5）对比VP组（18.0个月，95% CI，13.6-22.3；危险比0.60；95% CI 0.42-0.87；P = 0.005）。G组的3年DFS显著优于VP组（34% vs. 27%；P = 0.013）。达到生存终点76例（34.2%）。G组患者中进行亚组分析，淋巴结状态（pN1/N2期）与DFS显著相关（P<0.05）。G组的3级或以上不良事件发生率显著少于VP组（12.3%比48.3%；P<0.001）。G组患者未发生间质性肺炎。
结论：在完全性切除术后EGFR敏感突变的II~IIIA期（N1-N2）NSCLC，G对比VP方案作为辅助治疗，可以显著延长患者DFS。吉非替尼可作为EGFR突变型II~IIIA期NSCLC患者的一个重要的治疗选择。临床试验信息：NCT01405079。
点评：ADJUVANT研究是一项对比吉非替尼（G）和长春瑞滨+顺铂（VP）辅助治疗II~IIIA期（N1-N2）EGFRm非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、III期临床试验。研究结果在2017ASCO一经报告，引发了世界范围内的轰动和激烈讨论。ADJUVANT研究结果显示在ITT人群中， G组患者中位DFS显著长于VP组。G组的3年DFS显著优于VP组，同时亚组分析显示N2患者DFS获益更明显。OS结果尚不成熟。其临床意义主要在于：吉非替尼可作为EGFRm II~IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的一个重要的治疗选择，而N2等高危人群更有可能从TKI辅助治疗中获益。
一、为什么ADJUVANT研究能从TKI辅助治疗的众研究中脱颖而出呢？
TKI辅助治疗在早期NSCLC的探索过程很迂曲，前路渐清晰。IB-IIIA期非选择性NSCLC患者中进行的BR19研究[1]让TKI辅助治疗遭遇了滑铁卢；而MSKCC 2012年发表的一项回顾性研究[2]发现术后辅助TKI能显著延缓I-III期的EGFRm肺腺癌的DFS，同时有延长OS的趋势，让大家看到了一丝曙光；2014年RADIANT研究结果[3]公布，由于该研究启动时间早在2007年，选择的是EGFR表达（IHC/FISH）的IB~IIIA期患者，结果也差强人意：辅助厄洛替尼未能提高EGFR表达的NSCLC的DFS，而回顾性亚组分析中发现在EGFRm患者中，厄洛替尼组具有更长的DFS（46.4 vs. 28.5个月，HR=0.61，P=0.0391），但由于组间严重不平衡，未达到统计学意义，尽管如此，该研究仍提示EGFRm患者值得进一步研究。2014年公布的单臂SELECT研究结果[4]显示IA-IIIA期选择性EGFRm NSCLC患者行TKI辅助治疗是可行的，2年DFS率高达89%，远高于历史数据。该研究结果进一步被Lv等的回顾性研究（I-IIIA期）[5]和Li等的II期前瞻性研究（IIIA-N2期）[6]证实。基于以上各研究结果，2016年Huang等发表了一篇meta分析[7]，结果显示辅助EGFR-TKI可改善EGFRm患者术后的DFS。
ADJUVANT是首个公布结果的TKI辅助治疗EGFRm NSCLC大样本前瞻性的III期临床研究，用心巧妙的研究设计让这项研究从众研究中脱颖而出。首先，合适的人种：ADJUVANT是中国人的研究，选择东方人种便是得天独厚的优势，筛选的483例患者中，46%的患者为EGFRm，阳性率远远高于BR19，RADIANT等研究。其次，合适的人群：选择性EGFRm患者，摒弃IB期患者，更多N2患者（三分之二）的纳入，因为根据荟萃分析结果，IB期患者并不能从辅助化疗中获益，而分期越晚的患者越有可能从辅助治疗中获益[8]，另外，无论是晚期[9、10]还是早期NSCLC研究的前车之鉴，均明确提示了靶向治疗“没有选择就没有成功”，因此精准地选择EGFRm人群才可能获得阳性结果。再次，选择副反应相对较小的吉非替尼，使得辅助TKI的完成率高，平均用药时间达21.9个月，保证了结果的可靠性。
二、DFS结果很好，OS结果会如何？期待复发的临床/分子模式数据！
每个研究都只能解决一个主要问题，ADJUVANT达到了主要终点DFS，随着随访继续，将进一步提供给我们OS的数据。辅助治疗的最佳研究终点是OS，由于要得出术后辅助治疗的OS差异，需要周期更长，样本量更大，干扰因素更多，所以目前大部分研究仍以DFS作为研究终点。晚期NSCLC中PFS的获益转化为OS获益的案例不在少数，有理由认为TKI用于高危早期肺癌患者的辅助治疗极有可能得到OS阳性或非劣效性结果。阳性固然最好，非劣效性也不是坏事，因为显著推迟疾病复发，提高生活质量，降低心理负担，对患者也是大有裨益的。SELECT研究中，62%的患者复发后再次接受TKI治疗，治疗中位时间达10月，接近一线TKI治疗的数据。TKI辅助治疗期间进展的患者中T790M的出现频率显著高于TKI辅助治疗停药后进展的患者，有研究者认为可能机制是失去TKI刺激后，更具生长优势的敏感克隆重新覆盖了相对惰性的T790M克隆，使肿瘤再次获得了对TKI的敏感性（rechallenge），把EGFR突变病人TKI的治疗手段发挥的更充分，从而有可能延长患者的总体生存期。我们期待ADJUVANT后续的复发的临床/分子模式的数据报导，尤其是复发后再使用TKI的疗效情况和T790m突变的动态变化。
三、2年是否是靶向药物辅助治疗的最佳时程？
目前各研究中术后辅助靶向治疗的时程不一，大部分设计和本研究一样为2年。本研究中两组DFS的KM曲线在12个月分离，36个月合并，说明接受吉非替尼的患者在停药之后能继续维持临床获益达10个月以上，如果维持时间进一步延长是否可能使KM曲线继续分离，超过36个月？EGFRm晚期NSCLC中TKI的疗程是一直使用到疾病进展为止，而在一些相对较晚如N2的早期NSCLC患者中，可能存在潜在的转移灶，术后辅助治疗实际上就是在复发转移后治疗的提前应用，而TKI主要是抑制EGFR突变的敏感肿瘤生长，而非彻底消灭肿瘤细胞，突然停药之后，可能造成TKI敏感的肿瘤细胞重新增殖，这也是SELECT等多项研究中发现肿瘤复发或进展后，再次使用TKI有效的原因。多种靶向药物的长期随访中，2年以上的靶向治疗也是相对安全的，是否对于一些高危患者，可效仿GIST、乳腺癌和慢性髓性白血病长期使用他莫昔芬和伊马替尼一样延长TKI的时程呢？
四、术后辅助放化疗真的没有意义吗？
该研究中G组不接受术后辅助化疗，两组均不接受术后辅助放疗，而LACE荟萃分析[8]中明确提示术后辅助化疗能显著提高5年生存率达5.4%，其亚组分析显示，尤其对II-III期意义更大。IIIA期N2 NSCLC患者在接受手术切除和辅助化疗后，术后放疗（PORT）既可延长OS和提高5年生存率达5%[11]，所以对于占该研究人群三分之二的N2患者TKI联合标准辅助放化疗有可能有更好的生存获益。
五、辅助TKI治疗的花费
以湖南地区为例，EGFRm晚期NSCLC患者中，多种靶向药物已进入医保和赠药，全程费用约为2万元左右。而EGFRm患者术后辅助TKI无医保及赠药，花费为7074元/月，2年的费用约为17万元。而化疗药物均纳入医保，NP方案四个周期自付不超过1万元。所以目前来说，在经济相对落后的地区，许多患者尚不能承受辅助TKI，但对于经济情况好的患者，可能多了一种好的选择。是否随着研究证据更加成熟后，靶向药物辅助治疗会进入医保及赠药呢？这也是有可能的。
所以，就如吴一龙教授所言，ADJUVANT研究使TKI在NSCLC辅助治疗中获得了一张出生证，那么，我们接下来要做的就是怎样让这个小婴儿成长的更好也就是优化优化及精准选择获益人群。虽然对于是否带来OS获益？TKI最佳疗程多久？TKI是否可以联合化疗、放疗等其他治疗？第三代TKI是否优于第一代？仍存在一些疑问，我们期待该研究的进一步随访结果如OS，复发的临床/分子模式等，同时我们也期待IMPACT、EVIDENCE、ML28280、ADAURA、NCT02125240及ALCHEMIST等相关研究为我们进一步提供TKI辅助治疗的证据，有理由相信，随着未来多项TKI辅助治疗研究结果陆续公布，有望改变现有的指南及临床实践。
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