Abstract 6002：RCT研究：化疗或放化疗后血浆EBV-DNA浓度高的NPC患者继续予以辅助化疗能否获益？
背景：目前大家仍不清楚，辅助化疗能否使鼻咽癌患者（NPC）获益。放疗后还可检测出血浆EBV-DNA代表着预后不良，可能代表仍有亚临床残留病灶。RCT试验即选择了放疗后血浆EBV-DNA浓度高的NPC患者继续予以辅助化疗。
方法：入选该研究的患者需满足纳入标准：根据AJCC癌症分期为IIB-IVB期的鼻咽癌患者；放疗后6-8周血浆中可检测到EBV-DNA；无局部病灶或远处转移；ECOG 0-1分；一般情况可。患者随机分入A,B两组：A组予以顺铂 40mg/m2+吉西他滨 1000mg/m2,d1,d8,每三周一次，一共6周期；B组予以临床随访，并根据首次治疗（RT vs CRT）和肿瘤分期（II/III vs IV）进行分层。主要研究终点为无复发生存率（RFS）。
结果：在2006年9月至2015年7月，共有789名患者进行了EBV-DNA检测。218名（27.6%）患者检测出EBV-DNA，104名（13.2%）患者随机分入A,B两组。两组基线特征一致。84.6%的患者接受了新辅助和/或同步化疗，所有患者接受了放疗。分期分布如下：IIB 27.9%, III 37.5%, IVA 19.2%, IVB 15.4%.。分组后有8名患者拒绝辅助化疗。完成3周期和6周期辅助化疗的分别有69%和50%。经过6.5年的中位随访后，3年和5年的生存结局见下表。
结论：完成RT/CRT的仍有血浆EBV-DNA的NPC患者，使用顺铂-吉西他滨的化疗方案不能改善生存。（NCT00370890）
点评：局部进展期鼻咽癌精准辅助化疗，路在何方？
2017ASCO摘要 6002是一项横跨12年、令人瞩目的研究，是鼻咽癌领域第一个应用分子生物学指标指导辅助治疗的前瞻随机对照临床试验。鼻咽癌是在亚洲，特别是我国华南地区高发的肿瘤。 “0099”等临床试验奠定了局部进展期鼻咽癌（Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma, LA-NPC）同步放化疗+辅助化疗的治疗模式（1-2）。而内地高发区的临床试验初步验证辅助化疗并不能使所有LA-NPC生存获益（3）。荟萃分析提示同期放化疗是LA-NPC有效的治疗方式，单纯诱导或者单纯辅助化疗均不获益（4）。在调强放射治疗时代，NPC的5年总体生存率达80%以上，但仍有10%-20%的治疗失败率。如何判断哪部分高危患者能从辅助化疗中获益，是大家所探究的方向。EB病毒与鼻咽癌发病相关，EBV-DNA拷贝数与鼻咽癌患者预后有紧密联系（5-8）。本研究希望通过EBV DNA拷贝数这一指标，精准指导吉西他滨联合顺铂（GP）方案在LA-NPC中是否能进一步改善疗效。
研究结论表明放化疗后的EBV DNA是LA-NPC患者的显著负相关预后因素。GP方案可以耐受，但是使用并不能改善EBV-DNA阳性的NPC患者预后。结论是一个阴性结果，但作为一项“12年磨一剑的研究”却给了我们很多启示，值得大家细细品味：
（1）试验设计：入组患者分期跨度较大，从II期-IVB期，其中II期约占28%；治疗方面有15%的患者只接受了单纯放疗。在调强放疗同步化疗时代，局部控制得到改善，假如较多临床分期较早患者入组可能会影响试验结果。在样本量估算方面，研究者设定了HR=2.0，意味着希望GP方案化疗能够降低50%的失败率，对GP方案的高期望值设定降低了入组患者的数目和临床试验开展的难度，但是入组患者的减少可能会降低统计学上检验效能（即增大第二类错误），可能会掩盖有统计学意义的真实获益。
（2）EBV-DNA拷贝数检测及其时间点的选择。试验选择了放疗后血浆EBV-DNA拷贝数大于0的NPC患者继续予以随机辅助化疗，并没有对EBV DNA定量水平进行分层分析（比如其他EBV研究选择的拷贝大于500或者1000每ml）。当然，我们需要注意的是EBV-DNA拷贝数检测试剂盒比较繁杂，不同实验室，不同机器会有一定误差。这也是在下一步多中心研究需要共同去解决的问题。另外，鼻咽癌在同步放化疗结束后1-6个月都有继续消退的机会，是否把EBV DNA检测时间点放到放化疗结束后1个月再随机分组也是可以探讨的方案。
（3）通过EBV DNA找到预后最差的人群，给予相应治疗却无效，不得不让我们思考干预治疗的有效性。本研究中完成3周期和6周期辅助化疗的分别只有69%和50%。完成预设6周期化疗的仅占一半，化疗周期不足是否影响整体预后分析？试验组辅助化疗强度是否充足，化疗方案是否最优都是下一步临床研究需要考虑的问题。
在这个精准医疗的时代，基因检测、液体活检（循环肿瘤细胞CTC，ctDNA检测）是否能用于鼻咽癌治疗和预后的指导值得研究。为了进一步提高疗效，毒性反应更轻、更有效的化疗药物，新型分子靶向药物，抗血管生成药物，特别是免疫节点抑制剂能否用于LA-NPC的辅助治疗亟待大家去寻觅探索。
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1. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, Forastiere AA, Adams G, Sakr WA, Schuller DE, Ensley JF. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1310-7.
2. Wee J, Tan EH, Tai BC, Wong HB, Leong SS, Tan T, Chua ET, Yang E, Lee KM, Fong KW, Tan HS, Lee KS, Loong S, Sethi V, Chua EJ, Machin D. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6730-8.
3. Lei Chen, Chao-Su Hu, Xiao-Zhong Chen,et al. Adjuvant chemotherapy in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: Long-term results of a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Eur J Cancer 2017 Apr;75:150-158.
4. Blanchard P, Lee A, Marguet S, Leclercq J, Ng WT, Ma J, Chan AT, Huang PY, Benhamou E, Zhu G, Chua DT, Chen Y, Mai HQ, Kwong DL, Cheah SL, Moon J, Tung Y, Chi KH, Fountzilas G, Zhang L, Hui EP, Lu TX, Bourhis J, Pignon JP; MAC-NPC Collaborative Group. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):645-55.
5. Jin-Ching Lin,Wen-Yi Wang,Kuang Y. Chen,et al.Quantification of Plasma Epstein–Barr Virus DNA in Patients with Advanced Nasopharyngeal Carcinoma.N Engl J Med 2004;350:2461-70.
6. Anthony T. C. Chan, Y. M. Dennis Lo, Benny Zee,et al.Plasma Epstein-Barr Virus DNA and Residual Disease After Radiotherapy for Undifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(21):1614-9.
7. Quynh-ThuLe,CarolD.Jones,Tsz-KokYau,et al.A Comparison Study of Different PCR Assays in Measuring Circulating Plasma Epstein-Barr Virus DNA Levels in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:5700-5707.
8. Anthony T.C. Chan, Brigette B.Y. Ma, Y.M. Dennis Lo, et al.Phase II Study of Neoadjuvant Carboplatin and Paclitaxel Followed by Radiotherapy and Concurrent Cisplatin in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Therapeutic Monitoring With Plasma Epstein-Barr Virus DNA .J Clin Oncol 2004;22:3053-3060.
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