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【35 under 35】梁文华教授：另辟蹊径达高峰—短小精悍转化研究登 ASCO 讲台揭示免疫治疗效应本质

2017年07月16日

作者：梁文华广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家临床研究中心

来源：肿瘤资讯

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解读 ASCO Abstract 8508： nivolumab用于早期、可切除的非小细胞肺癌的新辅助治疗

【材料阅读】

背景：抗PD-1治疗用于未经选择的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，约20%的患者可产生客观持久的疗效。然而, PD-1抑制剂用于可切除的非小细胞肺癌的疗效尚不清楚。这是第一项评估Nivolumab（简：nivo）用于新辅助治疗的研究。该试验可以探索PD-1抑制剂的作用机制以及免疫相关的结果。

方法：IB–IIIA期的NSCLC患者在手术前4周，接受2个疗程的nivo治疗，3mg/kg。研究的主要终点为20例可手术切除NSCLC患者的安全性。采用客观病理反应标准来探索治疗疗效。同时在治疗前后肿瘤组织和外周血中，进行了关于肿瘤免疫微环境、肿瘤突变、预测的新抗原负荷和T细胞受体(TCR)克隆性变化等分析。

结果：22例患者接受治疗。nivo的耐受性良好，无患者出现手术延迟。1例病人在手术前没有进展或中毒的情况下退出本研究。在21例拟进行手术切除的患者中，1例患者不可切除。 9/21 (43%, 95% CI 24-63%) 有显著的病理缓解 ( 切除标本中存活的肿瘤细胞比例小于10% )。术后中位随访9个月, 18 例(86%)患者仍然存活无复发。对治疗前的肿瘤组织进行外显子测序，提示肿瘤突变和预测的新抗原负荷均与病理缓解相关。治疗前后的组织标本免疫组化检测，在有反应的组织中出现大量PD-1+CD8+ T细胞。TCR测序表明治疗后外围血中扩大的T细胞克隆与肿瘤组织中检测到的T细胞克隆是相匹配的。

结论：在可切除的非小细胞肺癌患者中应用nivo新辅助治疗并不会延迟手术。观察到的显著的病理缓解率非常鼓舞人心，可与新辅助铂类为基础的化疗疗效相当。基因分析的结果提示更高的基因突变和新抗原负荷预示着更高的病理缓解。免疫学分析提示，检测nivo治疗后外周血中瘤内的T细胞克隆，可能为进一步预测患者对抗PD-1治疗有无反应提供线索。

屏幕快照 2017-07-15 下午3.40.43.png 【点评】

这个研究是今年ASCO早期肺癌领域备受关注的一个口头汇报，尽管样本量很小，但由于其新颖的思路以及极具启发性的转化研究，获得了认可。该研究有三大亮点：PD-1单抗作为NSCLC新辅助治疗对手术的影响，PD-1的病理缓解，以及新抗原预测在疗效预测中的价值。

研究的主要目的是回答PD-1用药后会否影响手术的执行。结果显示nivo的耐受性良好，没有患者因为毒性等原因延迟/取消手术，说明nivo作为术前新辅助治疗是可行的。当然，不延迟手术时机不等于对手术操作没有影响，笔者提一个临床案例供读者参考：一位IIIB期鳞癌患者在境外接受完PD-1诱导治疗取得good PR后回到我们中心进行手术，术中操作者发现患者的肺组织质地明显改变，呈皮革样，与以往化疗/靶向新辅助治疗后的改变截然不同，组织结构分离也更困难，这可能和T细胞倾向归巢浸润肺组织有关（亦与PD-1相关间质性肺炎多发吻合）[1]。因此，笔者认为PD-1对手术的影响仍需全面评估。

既往PD-1治疗晚期肺癌的研究当中，对于有效患者进行再活检是非常困难的，因此只有新辅助的研究能够提供治疗前后肿瘤内部的变化信息。本研究显示影像学和病理学缓解率之间的差异非常大，影像缓解只有10%，而病理缓解竟然达43%，研究者在汇报时特意展示了两例影像学大小没有明显改变（SD）但病理学已经完全缓解的患者。这个结果引起我们深思：用影像学大小改变来评价免疫治疗的疗效是否合理。在此前的数个大型RCT中，有相当一部分SD的病人疗效维持超过5年[2,3]，提示已经取得实质上的’缓解’。这些证据都指向，用肿瘤大小变化来评价PD-1的疗效是不够的，未来需要发展结合大小与细胞活性的评价手段。甚至我们更可大胆设想，如能准确评价，这些取得了病理缓解的病人是否可以持续使用PD-1而免去手术。

表格4.png 最精彩部分是新抗原作为疗效预测指标的验证。我们都知道肿瘤突变负荷（TMB）是很强的预测标志物[4,5]： TMB越高，突变相关的新抗原也越多，引发免疫系统识别的可能性也会越高。然而后续的研究发现克隆性的主干突变（所有细胞共有）才是真正起决定意义的因素[5]，引发了人们对新抗原免疫源性的探究。这个研究通过全外显子测序以及生物信息分析发展了一套预测新抗原的方法，并通过TCR测序以及动态监测强有力地验证了预测出来的新抗原确实在用药后引起了相应的T细胞亚群扩增并发挥作用。这是里程碑式的开端，在不久的将来，我们对于肿瘤免疫源性评价的指标，应该是预测的新生抗原，而不是现在火热的TMB或MSI。

表格5.png 最后提一下内容以外的意义，这个短小精悍的研究，凭着与转化医学紧密结合，在一众大样本多中心的RCT中脱颖而出，对同行们尤其资源有限的年轻人启发极大：除了Big Effort，Great Idea亦可力达ASCO高峰！

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参考文献

1. Morgan AJ, Guillen C, Symon FA, Huynh TT, Berry MA, et al. Expression of CXCR6 and its ligand CXCL16 in the lung in health and disease. Clin Exp Allergy 2005;35(12):1572-80.

2. Hellmann M. Estimating long-term survival of PD-L1-expressing, previously treated, non-small cell lung cancer patients who received pembrolizumab in KEYNOTE-001 and -010. 2017 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium.

3. Five-Year Survival Observed With Opdivo (nivolumab) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), in Phase 1 Study CA209-003. AACR 2017.

4. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348(6230):124-8.

5. Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-Line Nivo in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer: An Exploratory Analysis of CheckMate 026. AACR 2017.

6. McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, Ramskov S, Lyngaa R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 2016;351(6280):1463-9.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编