乳腺癌现阶段已成为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，据美国癌症协会2015年发布数据显示，在美国，2015年有231840个新诊断乳腺癌病例，占全部女性恶性肿瘤发病的29%；其中有40290例死亡，占全部女性恶性肿瘤的15%【1】。根据近年来的调查显示，我国女性乳腺癌的发病率和死亡率均呈较显著的上升趋势【2,3】。现有研究发现，在影响乳腺癌的发生、发展等生物学活性中，微小核糖核酸（microRNA，miRNA）的作用机制逐渐被发现并被引起重视。
miRNA是一类长度约18～23个核苷酸的小分子非编码RNA，是由Lee等【4】于1993年首次在秀丽隐杆线虫中发现。成熟的miRNA普遍存在于真核细胞中，现阶段研究证实，miRNA的合成是开始于其核基因的RNA聚合酶Ⅱ的转录并生成原始miRNA（pri-miRNA），然后在Drosha核酸酶及DGCB8组成的复合体作用下，形成前体miRNA（pre-miRNA），pre-miRNA被Ran-GTP依赖的输出蛋白-5特异性识别后从细胞核运送到细胞质内。随后，在Dicer核酸酶的作用下，生成成熟的miRNA。成熟的miRNA通过与靶mRNA的3'端的非编码片段（3'-UTR）上的同源序列完全或不完全配对，阻碍基因的翻译过程或引起mRNA降解，进而达到调节基因的表达的作用【5】。
1miRNA在肿瘤中的作用
生物信息学研究表明，人体中miRNA可能调节着人类自体基因的30%，广泛的参与了分化、增殖、迁移以及肿瘤形成等多种生物学进程。因此我们不难推断出，如果人体内的miRNA表达失调，那么将会引起很多相关基因的异常改变，从而导致人类多种疾病例如肿瘤的发生。现有研究证实，在人类不同类型的肿瘤中均存在着miRNA表达谱的改变，尤其是在一些特定类型的肿瘤中miRNA表达谱的改变与肿瘤的发生、转移以及预后等密切相关。越来越多的研究表明，miRNA可以通过对靶基因的调控，影响肿瘤的发生发展，从而发挥类似于癌基因或者抑癌基因的作用。
2005年，研究人员利用微阵列芯片技术首次报道了人类乳腺癌中miRNA表达谱的变化情况，共计发现了有29条miRNA存在表达失调的现象。到目前为止，随着多种类型的miRNA被陆续发现，其在乳腺癌中的作用机制日益得到人们的关注。
2乳腺癌中具有促癌作用的miRNA
2.1miR-21
miR-21是在人类基因组中发现的第一个miRNA，它定位于17q23.1染色体【6】。研究发现在结肠癌【7】、卵巢癌【8】和乳腺癌【9】中均提示miR-21的表达上调，它调节着细胞的发展、分化、侵袭、增殖和凋亡等各种生物学过程。Asaga等【9】发现，miR-21在乳腺癌患者和正常人血清中的表达存在着明显差异性，并与患者的生存率显著相关。Casaburi等【10】研究发现，雄激素可以通过抑制miR-21表达，进而抑制乳腺癌细胞的生长。miR-21作用的靶基因研究较为明确的主要有：①第10号染色体缺失的同源性磷酸酶B张力蛋白基因（PTEN）【11】：PTEN的抑癌机制主要是通过其去磷酸化作用拮抗PI3K/AKt信号系统，参与了对细胞周期的调控。在乳腺癌中，miR-21可以作用于PTEN上的3'UTR直接抑制PTEN基因，从而导致肿瘤的增殖及侵袭能力增强；②程序性细胞死亡蛋白4基因（PDCD4）【11】：PDCD4是一种抑癌基因，可在真核细胞中通过其MA-3区域与翻译起始因子A（eIF4A）相互作用，通过eIF4A的解螺旋酶活性与eIF4G结合，抑制相关基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤生成。Frankel等【12】研究发现，在乳腺癌MCF-7细胞中，PDCD4是miR-21的重要靶点，miR-21可以通过对PDCD4的抑制促进肿瘤的发生。③Smad家族成员7（Smad7）【13】：Smad7蛋白含有426个氨基酸残基，是Smads家族中的重要一员，而Smads信号分子又在信号通路中发挥着重要作用。Han等【13】研究发现，Smad7为miR-21的直接下游靶基因，miR-21可以通过上皮生长因子（EGF）和转化生长因子β（TGF-β）通路抑制Smad7的表达，进而诱导乳腺癌细胞的侵袭和转移。此外，尚有研究发现，在乳腺癌中乳腺丝氨酸蛋白酶抑制物（maspin）和原肌球蛋白3（TIMP3）亦是miR-21作用的靶基因。因此，miR-21在乳腺癌的发生发展中可能是通过作用于多重靶基因起作用的。
2.2miR-221/222
miR-221与miR-222是由位于X染色体的相同基因簇编码，定位于Xp11.3区约1kb的区域内，二者具有高的同源性【14】。研究发现，miR-221/222在乳腺癌【15】、甲状腺乳头状癌【16】和胃癌【17】等肿瘤组织中呈高表达。Hwang等【18】研究发现，miR-221/222的高表达常提示乳腺癌患者的预后较差，并且将miR-221/222作为预测疾病进展的指标之一。miR-221/222作用的靶基因主要有：①PTEN：PTEN是抑癌基因PTEN编码的蛋白，在人类的多种肿瘤组织中表达下调。Ye等【19】发现，miR-221可通过抑制PTEN的表达，促进HER-2阳性乳腺癌细胞的转移。Li等【15】研究发现，在乳腺癌中，miR-221/222可以通过下调PTEN，使下游的Akt通路被激活，进而促进肿瘤细胞的增殖；②细胞因子信号传导抑制蛋白1（SOCS1）【20】：SOCS1是细胞因子信号传导抑制蛋白家族的成员之一，在信号转导过程中起到负性调节作用。Li等【20】发现，在基底细胞样乳腺癌中，miR-221/222呈现高表达状态，进一步研究发现，miR-221/222能够抑制SOCS1的表达，进而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭；③p27和p57：p27和p57是Cip/Kip家族的成员，能够调节细胞周期蛋白依赖性激酶，从而阻止细胞周期从G1期进入S期。Fornari等【21】首先在肝细胞癌中证实了p27和p57作为miR-221的靶点，并受到miR-221的调控。随后，Tang等【22】发现，在基底样乳腺癌中，miR-221/222能够抑制蛋白p27和p57，从而增强癌细胞的增殖能力和侵袭力。同时有研究表明，p27和p57在血管平滑肌细胞中亦呈高表达状态【23】，这是肿瘤发展的一个重要因素，从而进一步佐证了miR-221/222的促癌作用。综上，miR-221/222在乳腺癌肿瘤中的异常表达，使相关肿瘤抑制蛋白下调，进而导致细胞异常增殖和凋亡受到抑制，最终发挥促癌作用。
3乳腺癌中具有抑癌作用的miRNA
3.1miR-506
miR-506位于X染色体上，是由Bentwich等【24】首次发现。现有研究证实，miR-506在肝癌【25】、胰腺癌【26】和胃癌【27】等肿瘤中表达降低。而在乳腺癌中，Arora等【27】发现，miR-506水平的高低对于预测乳腺癌患者的预后有着很大的相关性。随着研究的进展，人们发现在乳腺癌中，通过miR-506的表达上调或者下降可以对不同的靶基因进行翻译抑制，进而导致不同的生物学行为。miR-506在高表达情况下，可以通过下调SNAI2、Vimentin以及CD151等靶基因，进而抑制细胞的黏附、侵袭和转移【28】。Sun等【29】发现，miR-506具有显著抑制乳腺癌细胞系细胞的增殖、侵袭以及黏附能力的作用，但同时发现IQGAP1（含IQ模序的GTP1酶活化蛋白）能够中和miR-506对乳腺癌的这一系列影响，随后进一步的探究发现，miR-506可以抑制IQGAP1的表达，进而抑制ERK信号通路的活化最终发挥抑癌作用。Hua等【30】也证实了，miR-506在乳腺癌中呈现低表达状态，其可以直接通过与YAP上的3'UTR相结合，发挥抑制细胞的增殖、转移和侵袭等作用。现阶段，虽然对miR-506在乳腺癌中通过作用于相关靶基因发挥抑癌作用有了相关的研究结果，但是对于在调控异常表达的miR-506中，其上游的分子调控因子如p53、STAT4和Mafb的作用机制等仍需要进一步的探讨。
3.2miR-205
miR-205是定位于1q32.2染色体的LOC642587基因中，研究发现，miR-205在乳腺癌【31】、前列腺癌【32】和肺癌【33】等肿瘤中呈现低表达。Zhang等【34】研究发现，miR-205在乳腺癌患者血清中呈现出较为明显的低表达状态，miR-205在乳腺癌诊断中具有较高敏感性和特异性，miR-205对于作为乳腺癌检测标志物具有重要的意义。现阶段对于miR-205靶基因研究较为明确的有：①血管内皮生长因子A（VEGF-A）【35】：VEGF-A是VEGF家族成员之一，它定位于6p21.3染色体，主要发挥调节血管内皮细胞的生长、增殖以及分化等作用。Wu等【35】研究发现，miR-205可以通过阻断VEGF-A的表达，实现阻断乳腺癌侵袭的作用。现阶段Hu等【31】发现，在乳腺癌中miR-205可以直接作用于VEGF-A，使VEGF-A的表达下调，进而发挥抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭作用。②人表皮生长因子受体3（HER3）【36】：HER3是一个跨膜受体，为HER酪氨酸受体家族成员之一。Wang等【36】在乳腺癌细胞中研究证实了HER3为miR-205的靶基因，进一步探索发现，miR-205能够通过作用于HER3，抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，降低乳腺癌的迁移和侵袭能力。③细胞转录因子E2F1【37】：E2F家族共包括E2E1-E2F8共八个转录因子，它们在细胞周期中发挥着重要的作用，它们的靶基因是编码细胞生长的重要蛋白。有研究发现，E2F1可以通过诱导一些特定基因S期的表达，参与细胞周期S期→G1期的调控，而这正是E2F1致癌作用的机制【38】。所以，miR-205可以通过和E2F1相结合并抑制其表达，进而阻断乳腺癌细胞的周期进展，发挥抑癌作用【37】。综上所述，现有研究均可以证实miR-205在乳腺癌中发挥着独特的抑癌研究作用。
4结语
miRNA自上个世纪九十年代被发现以来，一直受到广泛关注，尤其是进入到二十一世纪以后愈加成为研究的热点。miRNA与乳腺癌关系是其研究的一个重要领域，经历了从相关miRNA被发现到其靶基因的确定以及对转录因子调控机制研究的一个历程。现已证实，miRNA涉及多个基因及信号传递网络，对乳腺癌的发生、发展以及治疗都有着深刻的影响【39】。但是miRNA是否存在组织特异性、是否通过改变miRNA的表达就能够改变乳腺癌的病理变化以及不同的miRNA之间是否有着协同或者拮抗作用等问题仍需要我们进一步的探索。可以预见，miRNA在乳腺癌的诊断及治疗中将会有着广阔的应用前景。
DeSantis CE, Fedewa SA, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2015: Convergence of incidence rates between black and white women. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):31-42.
陈万青, 梁智恒, 岑惠珊, 等. 中国肿瘤登记现况及发展. 中国医学前沿杂志(电子版). 2016;8(7):1-5.
杜沛玲, 方佳英, 贾潇岳, 等. 1994-2013年中国女性乳腺癌流行病学特征. 汕头大学医学院学报. 2016;29(2):124-126.
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. Elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854.
Lin S, Gregory RI. MicroRNA biogenesis pathways in cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(6):321-333.
Abdel-hamid NR, Mohammed EA, Abbas AH, et al. MicroRNA-21 expression in primary breast cancer tissue among egyptian female patients and its correlation with chromosome 17 aneusomy. Mol Diagn Ther. 2015;19(6):365-373.
Mima K, Nishihara R, Yang J, et al. MicroRNA MIR21(miR-21) and PTGS2 expression in colorectal cancer and patient survival. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3841-3848.
吴晓庆, 支小改, 刘梦娜, 等. 卵巢癌患者血清和腹水中树突状细胞相关miRNA水平分析. 细胞与分子免疫学杂志. 2015;31(3):383-386.
Asaga S, Kuo C, Nguyen T, et al. Direct serum assay for microRNA-21 concentrations in early and advanced breast cancer. Clin Chem. 2011;57(1):84-91.
Casaburi I, Cesario MG, Donà A, et al. Androgens downregulate miR-21 expression in breast cancer cells underlining the protective role of androgen receptor. Oncotarget. 2016;7(11):12651-12661.
Kuang Y, Nie YJ. Exploration of the regulatory effect of miR-21 on breast cancer cell line proliferation and invasion as well as the downstream target genes. Asian Pac J Trop Med. 2016;9(5):470-473.
Frankel LB, Christoffersen NR, Jacobsen A, et al. Programmed cell death 4(PDCD4) is an important functional target of the microRNA miR-21 in breast cancer cells. J Biol Chem. 2008;283(2):1026-1033.
Han M, Wang F, Gu Y, et al. MicroRNA-21 induces breast cancer cell invasion and migration by suppressing smad7 via EGF and TGF-β pathways. Oncol Rep. 2016;35(1):73-80.
Garofalo M, Quintavalle C, Romano G, et al. miR221/222 in cancer: their role in tumor progression and response to therapy. Curr Mol Med. 2012;12(1):27-33.
Li B, Lu Y, Wang H, et al. miR-221/222 enhance the tumorigenicity of human breast cancer stem cells via modulation of PTEN/Akt pathway. Biomed Pharmacother. 2016;79:93-101.
Dettmer MS, Perren A, Moch H, et al. MicroRNA profile of poorly differentiated thyroid carcinomas: new diagnostic and prognostic insights. J Mol Endocrinolo. 2014;52(2):181-189.
Wang M, Zhao C, Shi H, et al. Deregulated microRNAs in gastric cancer tissue-derived mesenchymal stem cells: novel biomarkers and a mechanism for gastric cancer. Br J Cancer. 2014;110(5):1199-1210.
Hwang MS, Yu N, Stinson SY, et al. miR-221/222 targets adiponectin receptor 1 to promote the epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer. PLoS One. 2013;8(6):e66502.
Ye X, Bai W, Zhu H, et al. miR-221 promotes trastuzumab-resistance and metastasis in HER2-positive breast cancers by targeting PTEN. BMB Rep. 2014;47(5):268-273.
Li Y, Liang C, Ma H, et al. miR-221/222 promotes S-phase entry and cellular migration in control of basal-like breast cancer. Molecules. 2014;19(6):7122-7137.
Fornari F, Gramantieri L, Ferracin M, et al. miR-221 controls CDKN1C/p57 and CDKN1B/p27 expression in human hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2008;27(43):5651-5661.
Tang J, Ahmad A, Sarkar FH. The role of microRNAs in breast cancer migration, invasion and metastasis. Int J Mol Sci. 2012;13(10):13414-13437.
Liu X, Cheng Y, Yang J, et al. Cell-specific effects of miR-221/222 in vessels: molecular mechanism and therapeutic application. J Mol Cell Cardiol. 2012;52(1):245-255.
Bentwich I, Avniel A, Karov Y, et al. Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs. Nat Genet. 2005;37(7):766-770.
Wang Y, Cui M, Sun BD, et al. miR-506 suppresses proliferation of hepatoma cells through targeting YAP mRNA 3'UTR. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(9):1207-1214.
Li J, Wu H, Li W, et al. Downregulated miR-506 expression facilitates pancreatic cancer progression and chemoresistance via SPHK1/Akt/NF-κB signaling. Oncogene. 2016;35(42):5501-5514.
Sakimura S, Sugimachi K, Kurashige J, et al. The miR-506-Induced epithelial-mesenchymal transition is involved in poor prognosis for patients with gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(3):1436-1443.
Arora H, Qureshi R, Park WY. miR-506 regulates epithelial mesenchymal transition in breast cancer cell lines. PLoS One. 2013;8(5):e64273.
Sun G, Liu Y, Wang K, et al. miR-506 regulates breast cancer cell metastasis by targeting IQGAP1. Int J Oncol. 2015;47(5):1963-1970.
Hua K, Yang W, Song H, et al. Up-regulation of miR-506 inhibits cell growth and disrupt the cell cycle by targeting YAP in breast cancer cells. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12018-12027.
Hu Y, Qiu Y, Yagüe E, et al. miRNA-205 targets VEGFA and FGF2 and regulates resistance to chemotherapeutics in breast cancer. Cell Death Dis. 2016;7(6):e2291.
Osipov ID, Zaporozhchenko IA, Bondar AA, et al. Cell-Free miRNA-141 and miRNA-205 as prostate cancer biomarkers. Adv Exp Med Biol. 2016;924:9-12.
Lin J, Wang Y, Zou YQ, et al. Differential miRNA expression in pleural effusions derived from extracellular vesicles of patients with lung cancer. pulmonary tuberculosis. or pneumonia. Tumor Biol. 2016:1-11.
Zhang H, Li B, Zhao H, et al. The expression and clinical significance of serum miR-205 for breast cancer and its role in detection of human cancers. Int J Clin Exp Med. 2015;8(2):3034-3043.
Wu H, Mo YY. Targeting miR-205 in breast cancer. Expert Opin Ther Targets. 2009;13(12):1439-1448.
Wang Z, Liao H, Deng Z, et al. miRNA-205 affects infiltration and metastasis of breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2013;441(1):139-143.
Gandellini P, Folini M, Longoni N, et al. miR-205 Exerts tumor-suppressive functions in human prostate through down-regulation of protein kinase Cepsilon. Cancer Res. 2009;69(6):2287-2295.
DeGregori J, Leone G, Miron A, et al. Distinct roles for E2F proteins in cell growth control and apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(14):7245-7250.
孟琳, 王天一, 李晓曦, 等. MicroRNA在乳腺癌中作用的研究进展. 现代肿瘤医学. 2015;23(9):1302-1306.
苏公网安备32059002004080号
