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【2017 BOA】张苏展教授点评：3个月or 6个月？左半还是右半？

2017年07月10日

来源：肿瘤资讯

2017年ASCO结直肠癌部分报告了许多精彩研究，作为Best of ASCO， LBA1、FRESCO等研究值得进一步分享及讨论。肿瘤资讯在今年的BOA会议期间，有幸采访到张苏展教授，并对以下3个研究进行精彩解读。

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肿瘤资讯：今年ASCO大会上报告的IDEA（LBA1）研究，引起了广泛的热议，您对此如何看待？

张苏展教授：一项研究能够在ASCO大会上进行口头报告，说明ASCO大会本身对这个研究的重视以及研究本身的重要性。IDEA研究收集欧洲、日本、希腊、美国的II-III期结直肠癌病人，接受辅助化学治疗，并探索不同疗程数的问题。IDEA研究主要报告III期病人接受奥沙利铂联合5-FU或者卡培他滨联合奥沙利铂化疗，比较治疗时间为三个月是否非劣效于六个月。现临床实践推荐有淋巴结转移的结直肠癌，其规范化辅助治疗为术后行6个月的FOLFOX或CapeOx治疗，并且取得了一定的疗效，但这也给病人带来一定的毒副作用，若整个疗程能够缩短，无论对病人（出现的毒副反应）还是对社会医疗资源的节省，都会有比较重要的意义。虽然研究结论从统计学的角度来说未达到预设目标，没有证明3个月的辅助治疗非劣效于6个月，但其数据值得探讨。总的来说治疗三个月与六个月相比，DFS减少的绝对值低于1%，这对于临床医生而言还是具有一定的参考价值。如以损失1%的DFS获益来换取50-60%的神经毒性，同时又能节约费用，我个人觉得这个研究对临床实践是有意义的。

同时这个研究给我们另一个启示，即一个研究的科学性与实性用要结合起来；从统计学角度考虑，一个研究的power越大越好，P值越小越好，其科学性越强。但真实世界的病人与实验动物（小白鼠等）完全不同，动物实验可追求比较高的power以及统计学上的较大差异，而临床研究则不然。回顾美国经典的intergroup 89研究，比较12个月与6个月的5-FU+CF联合化疗，其统计设计为优效性研究，但最终并没有得出一个优效的结论，而当时大家也承认两者是等效的。根据现在的统计学理论观点，一个优效性研究没有得出阳性结果是不能转化成非劣效性结论，因此，实际被大家广为接受的6个月“标准化疗”替代12个月的化疗是没有经严格的非劣效性研究证实。而之后的NO16968研究亦以6个月的5-FU/FA作为对照组，比较6个月CapeOx能否获益。所以回顾临床研究的前进历程，IDEA研究虽从统计学意义上没有达到原1.12的预设值，我个人认为其结论对临床决策依然有借鉴意义，尤其是对那些病期比较早，如T3、N1，或选用CapeOx方案的病人，亚组分析其优势还是比较明显的。因此在临床实践中，若为病期较晚的III期病人，如多发淋巴结转移、T4，推荐6个月FOLFOX方案化疗；若病期相对较早，如T3、N1，推荐3个月CapeOx方案化疗。

肿瘤资讯：今年的ASCO公布了一项来自中国的好声音，即FRESCO研究，数据也是非常的喜人，这给晚期转移性结肠癌患者带来了一个新的希望，那么您作为研究者之一，你是如何评价这个研究？

张苏展教授：FRESCO研究探索呋喹替尼三线治疗晚期肠癌患者的疗效及安全性。目前国内肠癌的三线治疗药物匮乏，瑞戈非尼也是在今年刚刚上市，而呋喹替尼是我国具有独立自主产权的靶向治疗药物，在FRESCO研究中获得阳性结果，目前认为呋喹替尼至少在肠癌的三线治疗中是有效的。研究在ASCO会议上做了汇报，也获得比较好的反应。希望它能够尽快上市，能惠及更多的晚期肠癌患者。

另一方面，现有的肠癌靶向药物大多都是静脉注射制剂，而呋喹替尼是口服的多靶点药物，具有一定有的优越性。如果推广肠癌的维持治疗，比如在CapeOx方案后维持治疗，目前更多医师选择卡培他滨单药维持，若两种口服药维持（呋喹替尼+卡培他滨）是否可能获得更好的疗效？维持时间是否更长？再者，呋喹替尼是否可往一二线治疗推广？与其他化疗药物联合治疗是否能获得和爱必妥、安维汀类似的疗效？因此继续研究的前景光明，也充满挑战。呋喹替尼是具有自主知识产权的靶向治疗药物，是非常值得祝贺的。

肿瘤资讯：“左半右半”一直是个争议性的问题，您如何解读Abstract 3503研究？左半和右半结肠能否作为独立的预后标志？对选择转移性结直肠癌的治疗方案有何影响？

张苏展教授：前2年“左半右半”是结直肠癌领域最热的话题，争论比较多， Abstract 3503是对 CALGB 80405研究中的约500例患者进一步行MSI、BRAF等分析，最终数据显示其不能够完全解释左右半的差别，因此研究认为“左右半”还是一个独立的预后因素，仅从80405的数据层面解读，“左右半”确实存在一点差异。但预测与预后这两个概念是似而不同，按照美国NCI的定义，预后因素是不依赖于治疗、决定病人转归的因素，它强调不依赖于治疗，尤其是药物治疗。换言之，预后因素是无论使用什么药物治疗，它都应该表达出相同的趋势。但在80405研究中，它的研究对象是接受爱必妥或者安维汀治疗的病人，是全部接受特定靶向治疗的病人，那么这种“左右半”的差异，是否为治疗所导致？研究数据显示“左右半”对安慰汀、爱必妥呈现出不同的反应，爱必妥组“左右半”的差异非常明显，而安慰汀组则相反，因此，“左右半”预测左右半结肠癌对爱必妥治疗的反应，而不是一个独立的预后因素。

其次，回顾分析其他的结直肠癌研究数据，显示IV期患者的“左右半”的差异大于II-III期。尤其是II期患者，无论左半右半，其手术效果相似，意味着在没有药物治疗干预的患者中，II期病人的转归相似；III期患者接受辅助化疗干预，渐显出左右半“左右半”的差异；而接受化疗和或靶向药物治疗的IV期患者则对“左右半”表现出非常明显的差异。所以“左右半”的差异到底是治疗干预所导致的，还是它固有的预后因素，值得商榷。

再次，如果将转归等同于预后，转归不好即为预后不好，但疾病的转归会因不同的治疗而发生改变。BRAF是肠癌的预后不良因素，因为目前没有较好的针对BRAF的治疗。今年ASCO报道的3508研究表明爱必妥与维罗非尼联用，可使BRAF突变肠癌患者获得较好的疗效。若此研究结论被进一步证实，BRAF突变患者的转归则会改善，故能否换而言之，BRAF不再是一个预后因素，而是一个疗效预测因素？3503研究的亚组分纤箱显示BRAF突变的作用强度比“左右半”显著，而且按照CMS分型，右半结肠肿瘤的BRAF突变率相对较高；因此右半结肠癌的转归较差，更有可能是它对现有治疗的反应。如果能够找到合适的靶向药物，针对相应的突变位点，则有可能改变目前的疾病转归。

编者注：呋喹替尼是一种新型高选择性抑制血管内皮生长因子受体的小分子化合物，由和记黄埔发现，2013年10月礼来与和记黄埔达成战略合作协议，礼来与和记黄埔共同开发，礼来负责中国的市场销售。