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[2017EHA]ARNT/HIF1β是多发性骨髓瘤微环境低氧、1q扩增与不良预后间的纽带

2017年06月27日

来源：医脉通血液科

2017年第22届欧洲血液学协会年会（EHA）将于6月22-25日在西班牙·马德里盛大召开。6月25日12:30 – 12:45的“Late Breaking Oral Session”专场上，一项摘要号为LB2607的研究表明HIF-1β是危险分层的新标志，可以预测预后，尤其是具有高危细胞遗传学如1q的MM。研究详情如下：

背景

1q21扩增是多发性骨髓瘤（MM）的高危亚型，驱动MM进展、耐药、预后差，其潜在分子机制并不清楚，近来认为1q与低氧相关并导致耐药基因表达。

目的

编码低氧诱导因子1β（HIF-1β）的基因位于1q21，这项研究拟更好的理解HIF-1β在1q MM和低氧微环境中的功能和临床重要性。

方法

分析新诊断MM（NDMM）患者的1q或HIF-1β与Btz治疗反应或总生存（OS）间的关系，Western blot和 qPCR用于明确HIF-1β和1q21在1q+/1q−、耐药MM细胞以及低氧下的表达。HIF-1β的功能采用遗传学方法和抑制剂进行评估。

结果

共有180例NDMM患者，具有1q和不具有1q改变患者的中位OS分别为29 和43个月，1q拷贝数＞3、=3和= 2时分别为24.3、43.3和 43.8个月，以Btz为基础的治疗明显增加≥VGPR的治疗反应率，但不能明显改善1q患者的中位OS（分别为28.5 和33.9个月），不过与有1q 患者相比，Btz治疗能明显延长无1q患者的中位OS（分别为53.7和28.5个月）。为了探讨1q对预后不良影响的分子机制，进一步研究了与耐药相关的1q21基因表达，1q+MM细胞大量表达HIF-1β，CKS1B、PSMB4和MCL-1表达无差别，进一步分析40名患者发现HIF-1β mRNA明显高于正常人，微阵列数据库分析也显示在如下情况时HIF-1β表达更高，包括MM进展、高危MM亚型、具有1q改变MM和OS更短MM。体外研究显示Btz和雷那度胺耐药时MM细胞的HIF-1β表达明显上调，而1q21的其它基因无改变，如PSMD4和CKS1B。在1q−细胞中外源性表达HIF-1β可降低细胞对Btz的敏感度；低氧（1% O2）或其化学类似物乳酸诱导HIF-1β表达和Btz耐药，可在shRNA敲除HIF-1β后逆转；低氧诱导的HIF-1β表达与NF-κB活化有关，IKK抑制剂小白菊内酯可抑制这一过程，进而恢复Btz耐药细胞的敏感性。

结论

研究表明HIF-1β是危险分层的新标志，可以预测预后，尤其是具有高危细胞遗传学如1q的MM。同时HIF-1β在微环境因子（特别是低氧）和1q21扩增相关耐药中非常重要，可作为潜在的治疗靶点以克服内源性和获得性耐药。

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责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

2017年07月08日

枯叶蝶

吉林大学第一医院 | 肿瘤科

这个好像是我们科老师的研究，感觉摘要高跟我前几天看到的不一样呢