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【旅德华人医师学者协会6月学术讲座】多发性骨髓瘤（MM）的临床和转化医学研究

2017年06月26日

作者：许晶编译：郑果立，侯伟斌

来源：肿瘤资讯

本次讲座我们非常荣幸地邀请到了海德堡大学医院血液科副教授Marc S. Raab来讲授关于多发性骨髓瘤（MM）的临床和转化医学研究。Raab教授不仅在大学医院从事临床医生工作，同时也是是德国国家癌症研究中心（DKFZ）“Experimental Therapies for Hematologic Malignancies”实验室的负责人。作为一名资深的临床医生和全德顶尖的骨髓瘤研究中心主要负责人，他在血液学及肿瘤学领域的多个著名刊物上发表研究论文，其中包括Lancet, Blood, Cancer Discovery, Cancer Research等等，此外近年来他也连续受邀在全球最具影响力的血液学会议ASH annual meeting （美国血液学年会）和EHA annual meeting （欧洲血液学年会）上进行主题报告。

多发性骨髓瘤（MM）简介

多发性骨髓瘤是一种发生在骨髓中的浆细胞恶性病变，也是全球第二高发的血液肿瘤。由于浆细胞的主要功能是生产抗体（免疫球蛋白），所以98%的骨髓瘤病例伴有异常抗体（M蛋白或其单克隆游离轻链）的过度生成。故MM的一大特征就是血清和尿样中含有大量的M蛋白（图1），其典型临床表现和症状包括溶骨破坏导致的病理性骨折和骨痛、肾功能不全、贫血和高钙血症等。

图1：正常浆细胞与骨髓瘤细胞示意图及血清蛋白电泳（SPE）对比图。如右下图中黑箭头所示，MM细胞中有一个显著的M蛋白峰（本图摘自文献1,2）

疾病进展模型

骨髓瘤的发生发生一般遵循这样一个逐步过程：Post GC B cells意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）冒烟型骨髓瘤（SMM）骨髓瘤（MM，新发病例）浆细胞白血病（PCL）或髓外浸润型骨髓瘤（EMM）。MGUS和SMM是无症状的，但都有一定几率进展为MM（MGUS为每年1%，SMM为每年10%）。

从肿瘤进化角度讲，骨髓瘤的进展曾经被认为是一种线性进化过程，也就是说MM起源于单克隆骨髓瘤增殖细胞（MPCs）。但是线性进化模型无法解释MM中普遍存在的瘤内异质性(intratumoral heterogeneity)，因此MM的分支进化模型被提出来，即骨髓中会有多种MPCs克隆共存，竞争中的优势克隆会成为发病时的主体克隆。随着技术进展，越来越多的证据显示两种进展过程都存在于MM中（图2）。

图2：骨髓中MM的发生进展模型和肿瘤克隆进化。（本图摘自文献3）

多发性骨髓瘤治疗进展

MM的传统疗法只包括高剂量的化疗和激素（比如美法仑+强的松），随后针对年轻病人（适合干细胞移植的病人）实行自体干细胞移植，而年龄较大的病人和伴有严重并发症的病人都不适应移植。最近20年来，大多数患者都接受了新疗法，比如蛋白酶体抑制剂（PIs，如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）；免疫调节类药物（IMiDs，沙利度胺、雷利度胺、泊马度胺）；单克隆抗体（mAbs，达雷木单抗、埃罗妥珠单抗和免疫检查点抑制剂）。此外，大量靶向药物也在进行临床试验，如帕比司他、Selinexor等。由于这些新药和治疗手段，MM患者的五年生存率比上世纪七十年代翻了一倍。在海德堡骨髓瘤中心，患者平均生存时间可达9年。

主要挑战——难治的多发性骨髓瘤

虽然这些新的手段已经革命性地改变了MM治疗方法，但大部分患者在最后仍要面对复发和多重耐药等问题。所以，了解耐药的发生机制并基于新机制研制新的药物具有很重要的意义。

Kortüm等[4]自行设计了针对骨髓瘤的靶向重测序panel（M3P，3.0版）筛查了50个难治性MM病例的DNA样本，相对于新发病例来说，如下几个蛋白发生突变的频率明显增高，包括RAS/RAF(72%)，TP53(26%)，Cereblon pathway (CRBN 12%, CUL4B 6%，IRF4 4%，和IKZF1 2%)。其中通过追踪研究，三个病例在IMiD耐药后检测出了CRBN蛋白突变，而耐药前样本为CRBN野生型。体外实验证实了这三个CRBN突变位点——p.Gln327*、 p.Phe381Cys和p.Pro411His引起了雷利度胺耐药，并提示可能由于长期IMiD治疗引起。

病例报道——首例应用BRAF V600E突变抑制剂成功治疗难治性MM和靶向药引发的肿瘤克隆进化 [6,7]

BRAF是MAPK/ERK信号通路上的一个重要激酶，BRAF突变可能导致MAPK通路的持续性激活，因而引发癌症（图3）。近年来，BRAF V600E突变由于其在恶性黑色素瘤和经典毛细胞白血病以极高频率出现（50%和100%）并且可以被BRAF突变抑制剂--威罗菲尼（Zelboraf，2011年通过FDA认证）有效抑制而备受关注。虽然BRAF V600E突变在MM中发生率仅有4-10%，但一旦出现，则显著减少患者总体生存时间（45 vs. 106个月）[6]。

图3. 目前肿瘤治疗中针对MAPK信号通路的靶向治疗策略。（来自文献5）

本病例是一位63岁女性，首诊发现多个BRAF V600E突变的病灶，对威罗菲尼应答良好，在低剂量间断治疗下病情稳定，5个病灶均持续变小。直到治疗九个月后复发，两处病灶小幅变大，而另外三处显著增大，随即改为正常剂量威罗菲尼，令人惊讶的是治疗一段时间后发现两个病灶应答良好，而另外三处无应答。通过靶向测序后发现这三个病灶在BRAF V600E突变基础上各自产生了不同种类的NRAS基因突变：NRAS G13R、NRAS G12A和NRAS Q61H，而两个应答良好的病灶则依然只有BRAF V600E突变。因为据报道，威罗菲尼对ERK通路有矛盾意向活化作用（paradoxical activation），所以立即停药，从第15个月转为PI疗法（硼替佐米+地塞米松）。随后这三处带有NRAS突变的病灶明显缩小，但换药5个月后之前两处病灶复发。最后，患者的5 个病灶在威罗菲尼和蛋白酶体抑制剂的联合疗法下维持应答（图4）。从这个病例我们了解到，NRAS突变可以导致肿瘤对威罗菲尼产生抗药性，而这种抗药性是可以通过联合蛋白酶体抑制剂用药来克服的；并且在骨髓瘤这样的血液肿瘤中，也会发生和实体肿瘤中一样的由靶向药物诱导的肿瘤进化。

图4：病例中5个髓外MM病灶在整个病程中的不同变化。每个病灶都通过活检获得组织，进行靶向测序和免疫组化染色来评估突变水平、肿瘤分化和MAPK通路活化程度。威罗菲尼显示了其对BRAF V600E突变克隆的抑制作用，却导致了NRAS突变而产生耐药性。所幸的是所有耐药性最后均被威罗菲尼+硼替佐米+地塞米松三联疗法克服。

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参考文献

1. Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF) https://www.themmrf.org/

2. Warde Medical Laboratory http://www.wardelab.com/21-2.html

3. Morgan et al. The genetic architecture of multiple myeloma. Nature reviews Cancer 2012, 12(5):335-48.

4. Kortüm et.al. Targeted sequencing of refractory myeloma reveals a high incidence of mutations in CRBN and Ras pathway genes. Blood 2016, 128:1226-1233.

5. Samatar & Poulikakos, Targeting RAS–ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat. Rev. Drug Discov 2014. 13, 928-942.

6. Andrulis et al. Targeting the BRAF V600E mutation in multiple myeloma. Cancer Discovery 2013; 3(8):862-869.

7. Raab et.al. Spatially divergent clonal evolution in multiple myeloma: overcoming resistance to BRAF inhibition. Blood 2016, 127:2155-2157.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编