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【ASCO 2017】张苏展教授点评：结直肠癌的治疗新靶点——HER2变异

2017年06月15日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

中国的结直肠癌疾病负担正逐年加重。目前，中国晚期结直肠癌患者中，大约70%的人群在一、二线治疗中仅接受单纯化疗，没有机会接受靶向治疗。探寻新的结直肠癌治疗靶点，有望进一步改善结直肠癌的治疗现状。在今年的ASCO大会上，一项研究在大样本量的CRC患者中采用全面基因组测序（ComprehesiveGenomic Profiling，CGP），检测到约5%的CRC患者存在HER2基因变异，临床证据显示这类患者有望从抗HER2治疗中获益。

HER2基因概述

人表皮生长因子受体2（HER2）属于HER/ERBB家族，其基因定位于染色体17q12，属于原癌基因；其编码产物HER2蛋白为I型跨膜生长因子受体酪氨酸激酶，简称p185，含1255 个氨基酸，由胞外区（配体结合）、跨膜区（传导信号）和胞内区（具有酪氨酸激酶活性）等3个功能区组成。HER2是乳腺癌患者重要的预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。靶向抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。HER2同样是胃癌的重要治疗靶点。在胃癌和乳腺癌中，HER2的检测方法包括免疫组化（IHC）和原位杂交技术（ISH），最常用的为荧光原位杂交（FISH）。HER2阳性的乳腺癌和胃癌分别为约占20%，HER2阳性的胃癌约占16%。

结直肠癌的靶向治疗

近半个世纪以来，mCRC的治疗经历了重要变革。2004年贝伐珠单抗在美国获批用于mCRC一线治疗，开启了mCRC靶向治疗新时代。2008年，西妥昔单抗获得欧盟批准用于mCRC的一线治疗，为结直肠癌的靶向治疗再添新证据。2012年，多靶点抑制剂瑞戈非尼获批用于标准治疗失败后的mCRC患者。10余年来，系统性治疗新药在不断涌现，极大地提高了mCRC患者的总生存，mCRC患者的中位总生存已经延长至30个月。近期，美国FDA加速批准了pembrolizumab用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，包括治疗后进展、未获得满意替代治疗及某些化疗后出现进展的结直肠癌患者。综上，结直肠癌已经逐步步入精准化治疗。

结直肠癌新靶点的探寻—HER2变异

HER2扩增或过表达是胃癌的重要治疗靶点，在结直肠癌中，是否也存在HER2变异呢？在今年的ASCO会议上，一项研究报道了结直肠癌中的HER2变异。研究者采用全面基因组测序（CGP）检测了8874例转移性结直肠癌（mCRC）患者，其中7587例为结肠腺癌（85%），1287例为直肠腺癌（15%）。结果显示，433例（4.95%）mCRC患者检测到HER扩增或突变。其中265例（3.2%）为HER2扩增，165例（2.0%）为HER2突变，4例（0.5%）为HER2融合。在HER2扩增的患者中，中位拷贝数为26（范围：6-242）。在165例HER2突变的患者中，共检测到177个HER2变异，其中172个（975）变异是活化突变。

HER变异患者中，男性和女性分别为238例（55%）和195例（45%），中位年龄为58.4岁（范围25-91岁）。最常见的共存基因变异包括TP53（82%）、APC（70%）、KRAS（26%）、SMAD4 （15%）和PIK3CA（13%）。TOP2A是最常见的共扩增基因（21%）。在HER2变异型CRC患者中，其他临床相关的基因变异发生率显著更低：KRAS为26%（p = 0.001），BRAF为4%（p = 0.003），其他激酶包括EGFR、KIT、MET和RET的发生率约为1%。相比于HER2野生型CRC，HER2驱动的CRC患者，平均TMB（9.9 vs 8.0 mut/Mb）和MSI-H的患者比例（2.9% vs 2.4%）均更高。

表1. HER驱动的CRC患者临床和基因特征

图1. mCRC中的常见突变基因

微信图片_20170615132418.png

图2. HER2驱动型mCRC中的常见共存基因

HER2驱动的CRC中，肿瘤突变负荷（TMB）> 10 mut/Mb的患者比例低于HER2野生型患者（p < 0.0001），但TMB>20 mut/Mb的患者比例两组无显著差异。转移性直肠癌的HER2的变异率稍高于转移性结肠癌，分别为5.3%和4.9%，但无显著性差异（p = 0.36）。在HER2野生型的患者中，转移性结肠癌中TMB > 10 mut/Mb的患者比例显著高于转移性直肠癌（p < 0.0001）；以TMB >20 mut/Mb作为高TMB的cut-off值时，转移性结肠癌中高TMB的患者比例亦显著高于转移性直肠癌（p < 0.0001）。进一步分析HER2变异型患者，TMB > 10 mut/Mb的患者比例，转移性结肠癌仍然显著高于转移性直肠癌（p = 0.009）；而以TMB >20 mut/Mb作为高TMB的cut-off值时，转移性结肠癌和转移性直肠癌的患者比例无统计学差异（p=0.37）。不同产品计算TMB的cutoff 值不同，这里提及的TMB是根据FMI 315基因的CGP统计的。

会上，同时还展示了3个病例。

微信图片_20170615132520.png 图3.72岁高加索裔男性，结肠中分化腺癌。肿瘤穿透肠壁，多发腹腔淋巴结转移（pT3N2A）。患者快速进展为IV期。组织学基因检测发现了HER2高度扩增，60个拷贝数，伴TOP2A的低拷贝扩增（7个拷贝数）。CGP检测，这一患者同时伴有多个基因突变KRAS（G12D）、FBXW7(R479Q)、APC（Q1367*）、SOX9（D274fs*22）和TP53（C275W）。微信图片_20170615132522.png 图4.72岁女性，转移性CRC，4线化疗进展后。CGH检测发现HER2（163个拷贝数）和RARA扩增（35个拷贝数），伴其他多个非靶向短片段变异。患者后续接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗后，临床获益时间6个月，伴血清CEA水平显著下降。微信图片_20170615132531.png

图5.HER2扩增的mCRC接受抗HER2治疗疗效。39岁女性，初诊直肠腺癌，pT3N0，后进展为IV期，接受系统性化疗和转移灶切除。常规单基因测序KRAS野生型，接受抗EGFR单抗西妥昔单抗治疗直至疾病进展。CGP检测发现HER2扩增（21个拷贝数）和TP53碱基替换。使用曲妥珠单抗联合化疗方案治疗后，肺转移灶治疗前（图A）和治疗3个月（B）的影像学对比。

总结：这一研究结果提示，HER2变异在结直肠癌中的发生率低于乳腺癌和上消化道肿瘤（这些瘤种中抗HER2治疗已经获批）。虽然结直肠癌中HER2基因变异率只有4.9%，但仍然有非常重要的临床意义。值得注意的是，接近一半的HER2变异为基因突变，不能通过常规IHC或FISH检测。以上报道的临床病例和正在进行的临床研究结果提示，HER2变异有望成为结直肠癌的新靶点。

总结

我国CRC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，已快速跃升至全部恶性肿瘤的前五位。明确结直肠癌的分子特征，探寻转移性结直肠癌患者新的靶向治疗选择，是目前的研究重点。ASCO的这一研究，在大样本量的CRC患者中，检测到4.9%的CRC患者存在HER2基因变异，其中接近一半的HER2变异为基因突变。会上，同时展示了HER2扩增患者从抗HER2靶向治疗中获益的病例，为结直肠癌的靶向治疗再添新武器。HER2基因突变的患者是否同样适用于靶向治疗呢？我们期待后续的研究报道。

专家点评

张.png ASCO的这一研究采用CGP检测了8000多例结直肠癌患者肿瘤组织，发现约5%的CRC患者存在HER2基因变异，且不同于胃癌和乳腺癌中HER2的活化形式，CRC患者中，近一半的HER2变异为基因突变，而非HER2基因扩增或蛋白过表达。值得注意的是，会上同时展现了3例HER2扩增的结直肠癌患者，这部分患者从抗HER2治疗显著获益，这一结果是非常鼓舞人心的。HER2突变型患者是否同样适用于抗HER2治疗呢？在这次的会议上没有临床案例展示。既往TCGA报道结直肠癌中有HER2的激活突变，也有研究发现这类突变会介导西妥昔单抗和帕尼单抗的耐药。动物实验显示HER2突变的种植瘤，单用HER2抑制剂如曲妥珠单抗，来那替尼或阿法替尼治疗可抑制肿瘤生长，联合应用曲妥珠单抗和TKI可以缩小肿瘤。这一研究结果仍有待临床研究验证。综上，HER2有望成为结直肠癌新的的治疗靶点，创新结直肠癌靶向治疗新进展。而转移性结肠癌与转移性直肠癌之间不同的TMB分布也有望成为新的研究热点。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

2017年06月17日

宁静致远

上海市第六人民医院 | 康复科

学习了

2017年06月16日

曲颜丽

新疆医科大学附属肿瘤医院 | 消化内科

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曲颜丽

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