首页 > 文章详情

十年随访结果告诉你——吉西他滨用于早期乳腺癌的辅助化疗并不能改善预后

2017年06月01日

作者：李皓静

来源：肿瘤资讯

吉西他滨在晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤中展现出了强大的生命力，但是将其应用于早期乳腺癌的辅助化疗能否让患者从中获益呢？研究这一问题的tAnGo试验10年的随访结果最近发布于《柳叶刀》杂志。

吉西他滨在转移性乳腺癌，尤其是转移性三阴性乳腺癌的辅助化疗中展现出了不凡的活力。在其他实体肿瘤中，尤其是胰腺癌，吉西他滨应用于辅助治疗的临床试验得到了阳性结果。但是在乳腺癌相关的临床试验，尤其是在早期乳腺癌的辅助化疗中，吉西他滨加入到蒽环类药物序贯紫杉醇的辅助化疗方案中能否发挥的潜在作用？

近日，一项发表于《柳叶刀》杂志、名为tAnGo的国际开放性、随机3期试验结果显示：中位随访时间均为10年，在加入吉西他滨后，在DFS和OS上治疗组并没有获益（10年无病生存率无明显差异：吉西他滨治疗组65％[63-68] vs对照组65％[62-67]），且吉西他滨组的毒副反应更重，3级以上不良反应更多，包括骨髓抑制，疲劳和感染。最常见的是中性粒细胞减少症（吉西他滨组1565例患者中有527例[34％]，对照组1567例患者中有412例[26％]）。

很难解释到底为什么在早期乳腺癌的辅助化疗中吉西他滨得到的是阴性结果？但是在乳腺癌相关的临床试验，如Neo-tAnGo、NSABP-B40（以卡培他滨及吉西他滨联合紫杉醇应用于乳腺癌的辅助化疗）及NSABP-B38（将AC序贯TG作为一个试验亚组进行分析）中，吉西他滨均未能显示出对DFS、病理完全缓解率及OS的改善。

tAnGo试验是英国最后一个整体受试者纳入试验，在tAnGo之后，乳腺癌相关临床试验的特异性越来越大，越来越趋向于“精准医疗”。

希腊伊拉克利翁大学肿瘤医学部的学者Mavroudis教授评论tAnGo研究结果道：“医学治疗的进展依赖于临床试验，我们对阴性结果感到失望。不过这也正常，开放标签，随机对照的tAnGo研究获得结果如此，是因为大家都对其改变临床治疗策略和指南寄予厚望。”

吉西他滨是一种抗代谢药物，与卡培他滨处于同一药物类别，GEICAM / 2003-1025研究中，卡培他滨取代环磷酰胺后，受试者有了DFS的延长。CREATE-X研究的数据带来了这样的问题：对未达pCR（病理完全缓解）的患者新辅助化疗后使用卡培他滨行辅助化疗是否可行？在该研究中，这种治疗模式为三阴性乳腺癌的患者带来最大的获益（n = 296，HR 0•58 [95％CI 0•39-0•87]）。但是，研究者认为将吉西他滨应用于这种治疗模式可行性不大，因为其不良反应重，尤其是骨髓抑制。

在tAnGo试验中是否有一些亚组，存在进一步探索吉西他滨在辅助化疗中为患者带来获益的可能性呢？Neo-tAnGo试验中有两个小亚组（3级雌激素受体阴性、HER-2阳性亚组和3级雌激素受体阴性加HER-2阴性亚组），研究提示吉西他滨可能会在改善病理完全缓解率方面为患者带来获益。但在tAnGo的亚组分析中，这两种亚型的患者并未能从吉西他滨的辅助化疗中获益。

Mavroudis教授也疑问道：“为什么没有得到预期的获益？这个假设真的有效吗？所应用的研究方法适用于目前的问题吗？ tAnGo是否为真正的‘阴性结果’研究？ ”最后， Mavroudis教授表示研究结果就是如此。

临床前期研究结果显示p53突变的患者对吉西他滨高度敏感，吉西他滨可以通过抑制脱氧胞苷激酶对肿瘤细胞产生杀伤效应。GeparSixto试验表明，p53突变的乳腺癌患者预后更差。通过对tAnGo试验和Neo-tAnGo试验数据的分析，研究者发现，约66%的患者存在p53突变，三阴性乳腺癌中p53突变率较her-2阳性亚型高，p53突变的患者并不能从吉西他滨的辅助化疗中获益。

看似过于宽泛的入组标准为本试验注入别样的生命力，因为研究者可以在各种亚型中探讨新的治疗方法的效果，并且有大量符合入组标准的患者迅速纳入了试验中。尽管试验结果是阴性的，但是至少10年的随访为试验增加了影响力和说服力。

Mavroudis教授评论该项研究如下：

阴性结果的原因并不明确。此项研究进行有序，并且结果在随访10年之后清晰有力。过去10年，发生巨大变化的是我们对乳腺癌分子水平异质性的理解。本研究为此类型最后一项整体受试者纳入试验，无疑对研究的阴性结果产生了影响。

当纳入标准被加以扩展以包括中等风险ER阳性患者时，在标准方案基础上添加吉西他滨的积极影响，如果存在，也可能有所稀释。在亚组分析中，雌激素受体阴性、Her-2阳性（或阴性）的3级乳腺癌中，虽然不够明显，但我们可以看到吉西他滨带来的潜在获益。这意味着，对其他亚型的乳腺癌患者而言，加入吉西他滨是一种“过度治疗”，他们接受标准化疗方案就已经足够。

在评估吉西他滨治疗乳腺癌有效性或获益缺失方面是否存在生物标志物？TP53突变、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP1）以及遗传多态性影响的SLC28A3、SLC29A1和RRM1这些基因，都可在后续研究中进一步进行检验。

tAnGo等高质量研究的结果，即便为阴性，对临床肿瘤科医生具有重要意义。该研究可使患者减轻经济负担，免于不必要的支出，有助于研究者通过分析患者行标准治疗后得到的生物学样本，来探讨新假说。

参考文献

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30319-4/fulltext

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔