【背景】
由于左、右半结肠的胚胎起源学差异，导致左、右半结肠的临床及分子特征具有很大差异。近端结肠（右半）包括盲肠及2/3左右的横结肠起源于胚胎期的中肠，远端结肠（左半）包括1/3横结肠及直肠来源于胚胎期的后肠。左右半结肠癌在发病率、好发人群、基因表型、分子标记、预后等方面差异巨大。是否能够根据原发肿瘤的部位（左、右半）来预测患者预后，预测患者治疗疗效？
本研究通过汇总分析评价对于RAS野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者，一线或二线是否接受EGFR单抗治疗的总生存（OS）、无进展生存（PFS）及客观缓解率（ORR），原发肿瘤部位是否影响预后及其预测价值。
【研究方法】
研究数据来源于CRYSTAL (NCT00154102)、 PRIME (NCT00364013)、PEAK (NCT00819780)、FIRE-3 (NCT00433927)、CALGB 80405 (NCT00265850) 和20050181 (NCT00339183)研究。COIN 、OPUS研究数据没有提供原发肿瘤部位的信息，因而没有纳入研究。其中，
CRYSTAL研究评价FOLFIRI +/-西妥昔单抗一线治疗不可手术的mCRC；
PRIME研究评价FOLFOX4 +/-帕尼单抗；
PEAK研究评价FOLFOX6联合帕尼单抗或贝伐珠单抗；
FIRE-3研究评价FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗对于初治不可手术的mCRC；
CALGB 80405研究评价FOLFIRI／FOLFOX4联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗；
20050181研究是这6项研究中唯一一个二线用药研究，评价FOLFIRI+/-帕尼单抗。
本研究人群为上述6项随机试验中RAS wt (KRAS exon 2-4 wt; NRAS exon 2-4 wt)的患者。同时具有左、右半或肿瘤部位描述不明确的患者被排除。
研究终点指标为OS、PFS、ORR。
【研究结果】
6项随机研究共有5760例患者，其中2159（37.6%）为RAS wt并且原发肿瘤部位描述明确，纳入本研究分析。这些患者有364例来自CRYSTAL研究，416例来自PRIME研究，143例来自PEAK研究，394例来自FIRE-3研究，474例来自CALGB 80405 研究，368例来自20050181研究。共有515例（23.9%）原发肿瘤位于右半。
治疗疗效与原发肿瘤部位的关系
帕尼单抗
PRIME研究中两个治疗组右半患者的肝脏受累情况基线不平衡。PEAK研究中右半患者在两个治疗组中PS评分、局限性肝转移 (LLD)情况基线不平衡。此外PEAK研究右半患者BRAF突变率在FOLFOX6＋帕尼单抗组为40.9%，FOLFOX6＋贝伐珠单抗组仅7.1%。PRIME研究中左半患者LLD更多，PEAK研究中在帕尼单抗组左半患者PS=0的更多。
左半vs右半，对于化疗联合帕尼单抗治疗组OS的预测HR在PRIME、PEAK及20050181研究中分别为1.58 (1.02–2.45), 2.68 (1.31–5.46) 及2.01 (1.29–3.13)。无论是一线还是二线使用帕尼单抗，右半患者预后均较差。三项研究均显示左半患者较右半患者具有更好的OS及ORR，并且在PRIME及20050181研究中PFS也达到了统计学差异。对于左半患者而言，联合帕尼单抗治疗较单纯化疗可以显著改善OS、PFS和ORR(PRIME研究) ，提高ORR(20050181研究)。
西妥昔单抗
CRYSTAL, FIRE-3及 CALGB 80405研究中也存在左、右半基线上的差别。CRYSTAL研究中右半肿瘤的患者在联合西妥昔治疗组中PS=0、前期接受辅助化疗及进展后接受二线治疗的患者数较对照组少。FIRE-3研究中右半肿瘤的患者在联合西妥昔治疗组中PS=0的患者较联合贝伐珠单抗治疗组少。CALGB 80405研究中左半较右半患者肝转移更多。
CRYSTAL, FIRE-3研究中，无论何种治疗方式，左半患者的预后都要较右半患者好。在CRYSTAL研究中，这一结果是具有统计学差异的。CALGB 80405研究结果同样显示左半患者具有更长的PFS及OS，OS（右半vs. 左半 13.6 vs. 39.2月）HR 1.82(95%CI 1.27–2.56), P<0.001。
在CRYSTAL研究中，对于RAS wt的左半肿瘤患者，FOLFIRI联合西妥昔单抗可以显著改善OS, PFS及ORR，但对于右半肿瘤患者，这一优势没有显现。FIRE-3研究中RAS wt的左半肿瘤患者FOLFIRI联合西妥昔单抗也显著改善OS, PFS。左半患者的OS较右半延长达20个月。在FOLFIRI联合贝伐珠单抗组中左半患者的OS也较右半患者显著延长(HR = 0.63; P = 0.002)，但ORR没有达到统计学差异。CALGB 80405研究也显示出不同原发肿瘤部位对于西妥昔单抗及贝伐珠单抗治疗的影响。
肿瘤部位对仅接受化疗或化疗联合贝伐珠单抗（对照组）患者预后的影响：汇总分析
汇总分析显示对于OS各研究没有显著的异质性，右半是负性预后因素HR 1.38[1.17–1.63] (P < 0.001)。PFS结果类似HR 1.25 [1.06–1.47] (P = 0.008)。ORR同样更以左半为良好预后因素HR 0.56 [0.43–0.73] (P < 0.001)。
对于对照组患者，是否联合贝伐珠单抗对于OS、PFS、ORR没有统计学影响。
肿瘤部位对化疗联合抗EGFR抗体（试验组）患者预后的影响：汇总分析
汇总分析显示对于OS各研究没有显著的异质性，同时也进一步确认了右半是负性预后因素HR 2.03[1.69–2.42] (P < 0.001)。PFS结果类似HR 1.59 [1.34–1.88] (P < 0.001)。ORR同样更以左半为良好预后因素HR 0.38 [0.28–0.50] (P < 0.001)。
肿瘤部位的预测价值：汇总分析
化疗联合EGFR单抗对于左半患者具有显著的获益（OS , HR 0.75 [0.67–0.84]; P < 0.001; PFS, HR 0.78 [0.70–0.87]; P < 0.001），对右半患者没有显示出优势（OS, HR 1.12 [0.87– 1.45]; P = 0.381; PFS, HR 1.12 [0.87–1.44]; P = 0.365）。ORR也右获益趋势（P = 0.07），但是对左半患者化疗联合EGFR单抗治疗 优势比（OR ）= 2.12（ [1.77–2.55]; P < 0.001），而右半患者OR = 1.47（ [0.94–2.29]; P = 0.089）。
【研究结论】
相比右半而言，左半结直肠癌患者预后更好。一线治疗PRIME及 CRYSTAL研究以及二线治疗的20050181研究均提示，左半患者从化疗联合EGFR单抗治疗中获益更为明显。
【小编点评】
近两年，左、右半结直肠癌之争一直是该领域的研究热点之一。由于来自不同的胚层，导致左右半结肠癌在基因、表型、预后、治疗反应等方面存在诸多差异。2017年新版NCCN指南中也将左、右半作为制定治疗方案的因素之一。
本研究回顾了6项随机研究中RAS wt mCRC患者的数据，进一步肯定了左半为良好预后因素，通过统计分析明确了左半患者从化疗联合EGFR单抗治疗中获益更为显著。
但该研究为回顾性分析，对于结果的解读存在一定的局限性。从预后来说，左半预后更好可以基于多方面因素，由于解剖学因素使得左半结肠癌患者症状发生较右半要早，这对于疾病的早期发现、治疗及预后均产生影响。而临床试验中的OS、PFS起始时间都是从患者随机开始的，而不是患者发病开始。因此，左半患者OS、PFS是否较右半患者延长还需要进一步的研究。
Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. DOI: 10.1093/annonc/mdx175
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