首页 > 文章详情

多发性骨髓瘤更佳预后指标——MRD 阴性状态

2017年05月17日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

随着多发性骨髓瘤治疗的进步，对于患者疗效评价及预后预测成为目前临床比较棘手的问题。虽然CR一直是临床疗效评价的指标，但由于其局限性，应用受到制约。本研究通过汇总分析，发现微小残留病阴性作为 PFS 和 OS 的一个预后指标明显优于CR。

背景

过去的15年中，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得显著进步，随着多个新药的出现，MM患者的生存得到显著提高。对于该病的生物学、诊断标准及患者分层也不断进步。然而，对于反应标准和临床终点始终没有改变。

有回顾性分析认为完全缓解（CR）反应深度对于可移植及不可移植的患者与延长生存有关。但是临床中CR作为MM终点指标存在很多问题，患者治疗方案的不同导致CR后临床结局不同，对于具有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）样表型特征或特定分子亚型的患者，即使没有达到CR也能获得长期的生存。因此，需要更好的评价指标。

研究表明微小残余病（MRD）是MM独立预后因素之一，MRD的持续状态可以预测无进展生存（PFS）。但也有一些研究显示MRD与OS之间的相关性成阴性结果，但这些研究样本量偏小且随访时间较短。

方法

汇总分析共纳入3个临床研究的609例新确诊的MM患者，这三个研究为GEM (Grupo Español de Mieloma) 2000 (n = 256)、 GEM2005MENOS65 (n = 226) 以及 GEM2010MAS65 (n = 127) 研究。患者在入组后9个月进行MRD评估，对于非移植的患者在诱导化疗9周期后进行。平均随访时间71个月。

结果

对于生存的反应深度：MRD优于CR

达到CR的患者PFS（平均， 49个月）较接近CR（nCR）（37个月）、部分缓解(PR)（34个月）、<PR（11个月）患者显著延长。CR患者的OS（平均， 128个月）较PR（75个月）、<PR（28个月）患者显著延长。MRD阴性的CR患者生存获益更为明显。MRD阴性患者的PFS及OS延长的更为显著（PFS 63月；OS尚未达到），对于MRD阳性的患者，CR较nCR、PR患者的生存获益更小（PFS 27，27，29月；OS 59，64，65月）。

骨髓移植、疾病分期、细胞遗传学对反应深度的影响：多因素分析

根据是否适合骨髓移植、疾病分期及细胞遗传学进行亚组分析，评价CR对比MRD对生存获益的影响。无论是否适合骨髓移植、ISS分期I、II、III期以及细胞遗传学界定的普通或高风险亚组中，MRD阴性比CR能更好的降低进展和/或死亡风险（MRD阴性HR ：PFS 0.42，OS 0.33；CR HR ：PFS 0.67，OS 0.58）。MRD阴性患者移植组（n＝40）与非移植组（n＝219）PFS（65vs. 63月）没有统计学差异（p＝0.91）。年龄≥65岁（n＝52）与<65岁（n＝207）PFS（62vs. 63月）没有统计学差异（p＝0.30）。MRD阴性患者ISS I、II、III期PFS 亦没有统计学差异（组间比较p＝0.34）。

虽然对于细胞遗传学存在高风险的患者CR没有显示对临床终点指标的影响，但是，MRD阴性的患者（n＝25）较MRD阳性患者（n＝35）具有更长的PFS及OS，结果具有统计学差异（MRD阴性vs.MRD阳性 PFS 38 vs. 14月, p<0.001; OS 128 vs. 26月, p<0.001）。对于CR的患者来说无论是否骨髓移植、疾病分期及细胞遗传学状态如何，MRD阴性始终与PFS、OS的改善具有相关性。

多变量分析显示，只有荧光原位杂交细胞遗传学和MRD状态对PFS和OS有独立预后价值；年龄、移植和疾病分期仅是OS的独立预后标志。CR状态并没有显示对PFS和OS的预后价值。Cox模型比较，调整基线变量，证实了在所有统计测试中MRD状态对于PFS、OS预测价值较CR状态具有优越性。

MRD对于大剂量化疗/自体干细胞移植（HST/ASCT）疗效的评价的作用

不同诱导方案治疗后MRD阴性率不同，11%～50%。硼替佐米－沙利度胺－地塞米松方案（VTD）较其他方案MRD阴性率显著增高，尽管受到后续HST/ASCT及维持治疗的影响，始终具有延长PFS、OS的趋势。对于HST/ASCT前MRD阳性、HST/ASCT后阴性的患者和HST/ASCT前后MRD始终阴性的患者，平均PFS、OS是相似的。但是HST/ASCT前后MRD始终阳性的患者，PFS、OS结果更为劣势。

MGUS型MRD阴性MM患者的临床获益

MGUS型患者PFS>10年更为常见(30% vs. 8%; P = 0.003)，更容易达到MRD阴性状态（23% vs. 6%; P <0.001）。与MGUS型MRD阳性或MM型MRD阴性患者相比，MGUS型MRD阴性患者（n＝34），平均PFS 12年，10年OS 94%，显著高于其他类型患者（P <0.001）。

结论

研究结果表明，在整个MM疾病谱中，无论治疗类型或患者风险组如何，对于 PFS 和 OS，MRD 阴性状态的预后价值超过获得 CR 的预后价值。MRD 阴性既适用于评价骨髓移植患者也适用于老年MM患者。

小编点评

传统的Meta分析是对不同研究者已发表研究结果的再综合。由于Meta分析的内容只能是那些已发表结果的合并分析，因此具有一定的局限性，比如研究者发表数据的倾向性及不完整性等。因此，流行病学家们想到以直接获得的各个研究者的原始数据进行综合分析，即本文所采用的汇总分析(pooled analysis)。汇总分析的优势在于，数据更为全面，容易做更深入或广泛的分析研究，尤其是当只有少数的几个研究可以利用来做分析时，另外在亚组分析方面，汇总分析的优势也比较明显。

本研究的样本量较大，随访时间长达71个月，避免了样本量小、随访时间短对于PFS 和 OS的影响。利用反应深度可以更为严格的判断评价指标对于PFS 和 OS的影响。结果也显示出MRD 阴性状态对MM患者PFS 和 OS的反应深度明显优于CR，且不受疾病分期、细胞遗传学状态及骨髓移植等的影响。

欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！

参考文献

Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO. 2016.69.2517

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编