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周彩存教授：肺癌抗血管生成治疗的疗效预测与联合方案选择

2017年05月17日

编译：刘婧（放瘤娃）

来源：肿瘤资讯

在今年CSCO第五届中原肺癌论坛的现场，肿瘤资讯有幸邀请到了来自上海市肺科医院的周彩存教授就肺癌抗血管生成治疗的疗效预测、联合方案选择、剂量及优势人群等相关问题进行了探讨，我们一起来学习一下。

1. 抗血管生成治疗疗效预测标记物探索

张教授：周彩存教授，在肺癌抗血管生成治疗领域，相关疗效预测标记的探索似乎都以失败告终，那么在调节肿瘤微环境的相关药物中，对疗效预测因子的寻找还有可能成功吗？

周彩存教授：非常好的问题，抗血管生成是对肿瘤微环境进行调控，

其联合化疗、靶向治疗都显示出了非常好的疗效。欧美与我国的相关研究数据均显示，无论贝伐珠单抗联合哪种治疗，都会提高该种治疗的疗效。这种联合治疗能使95%以上的患者获益，但将不能获益的患者甄别出来极为困难，在TKI和ALK抑制剂等其他靶向药物的使用过程中，也面临这同样的挑战，即：并非所有EGFR突变的患者均能获益于TKI治疗，甄别出不能获益人群同样存在难度。此外,贝伐珠单抗联合化疗的客观缓解率可达50%以上，这和TKI用于EGFR阳性的患者，以及ALK抑制剂用于ALK阳性患者的数据相似。在EGFR突变阳性的患者中，目前仍不能甄别出所有针对TKI治疗有效的患者。需要指出的是，对于取得较高缓解率的药物往往在疗效上更进一步会非常困难，在这种情况下开发出有价值的疗效预测生物标记物至关重要。

实际上，过去我们做过很多探索，比如，血液中有许多与生成相关的因子，包括：细胞因子、血管生成相关的VEGF与VEGFR之类的蛋白质或基因改变。但是，这些因子往往不能预测抗血管生成药物的疗效，因为首先找寻这样的因子存在难度，且其涉及化疗的疗效、抗血管生成治疗的疗效等。那么是否还有希望往前走，发现相关标记物提高治疗疗效呢？

有人提出了微血管密度的问题，期望通过磁共振、CT灌注扫描等，探索能否从血管方面找到与疗效相关的预测标记。在这一方面的研究，结果不一，尚未被学界公认。另外一条路，则是从基因方面入手，因为抗血管生成常常与能量代谢相关。假如肿瘤的能量感受出现问题，若用抗血管生成药物，则疗效可能欠佳。我们已经看到这样做有希望发现预测标记物，但尚未给出研究结果。现在，部分数据提示LKP1基因的突变可能是一个方向。未来，仍需要诸位专家共同努力，来找到预测标记物，从而更好的指导临床药物的使用。

2. 抗血管生成治疗与免疫协同的机制探讨

张教授：抗血管生成治疗的理念是想饿死肿瘤，截断肿瘤的营养支持，随后，我们发展出一种假设性理论：即抗血管生成治疗可能使得血管正常化，从而提高了化疗等治疗的疗效。但是，最近有一些药物，比如：小分子VEGFR抑制剂－阿帕替尼，它不用联合其他治疗，能够获得一个不错的单药疗效，那么其要是破坏血管的话，血管正常化的作用又是从何来的呢？

周彩存教授：抗血管生成药物具备两个作用，一个是抗血管，一个是血管正常化，它与化疗及靶向有着很好的协同作用。抗血管生成这类药物，不但使血管正常化，还能通过血管退化、血管密度下降饿死肿瘤。除了这两条机制以外，还有其他很多的机制，比如肿瘤微环境的改变。VEGF与免疫逃逸有很多的相关性：VEGF越多，会引起免疫调节细胞、肿瘤相关的巨噬细胞以及MDSC越多。同样可以诱导PD-L1的表达，这几个因素跟肿瘤免疫都有相关性，因此，抗血管生成可以改变肿瘤的免疫微环境。肿瘤的免疫微环境改变了，则肿瘤的免疫逃逸机制可能会下降，从而可以通过免疫来杀伤肿瘤。抗血管生成与免疫之间的协同作用，已得到越来越多的证据所支持。这种协同作用，在黑色素瘤、肾癌、肺癌的小样本临床研究均有报道。所以，我们在做PD-L1与阿帕替尼这两个通路的临床研究，希望能取得好的结果。

为什么贝伐珠单抗单药效果不好？因为它只能使血管正常化和肿瘤血管密度减小，而通过饥饿和血管正常化就能杀死肿瘤的机会不多。举例来说，光是饥饿很难让人死亡，必需是饥饿加上生病才可以，因此，这就是贝伐珠单抗联合化疗的关键所在。现在的小分子药物，除了阿帕替尼，还有其他一些“替尼”的药物，单药都看到较好的效果。因为这些药物不再是单靶点，而是多靶点了。阿帕替尼可以治VEGFR、HER-2、FGFR等靶点，多靶点药物在治疗肿瘤时，更容易产生疗效。尽管这么多靶点究竟是哪一个靶点起作用，我们不得而知，但肯定会对VEGFR这个靶点起作用，再加上其它靶点，其疗效就显现出来了，这就是多靶点药物与仅有VEGFR的单靶点药物有区别的地方。

3. 贝伐珠单抗联合化疗方案的选择

周彩存教授：您问了我两个问题，我也想问您两个问题。

你们通常会将贝伐珠单抗与哪个化疗方案联合？除了联合紫杉与卡铂，会不会与培美曲塞及铂类联合？这是我们在临床经常面临的问题，因为在亚洲国家，对于非鳞非小细胞肺癌常采用培美曲塞加铂类方案。

张教授：谢谢周老师。目前，在驱动基因野生型晚期患者的治疗中，有2个非常好的药物，培美曲塞和贝伐珠单抗，加上紫杉醇联合卡铂的方案。我个人通常不会把贝伐珠单抗、培美曲塞和铂类药物的联合方案放在首选的位置。我可能会选择紫杉醇加卡铂然后联合贝伐珠单抗，二线再使用培美曲塞。之所以选择将这几种药物分开，因为似乎现在在培美曲塞联合贝伐珠单抗一线治疗的维持治疗中，若两个药物联用不仅经济压力太大，患者也没有非常显著的生存获益，所以我选择去掉一个药物，将这几种药物分开。周彩存教授，您是如何认为的呢？

周彩存教授：很多专家都认为，贝伐珠单抗用在二线治疗，不要将两个药物放在一起。但是，有研究显示培美曲塞＋铂＋贝伐珠单抗与培美曲塞＋贝伐珠单抗维持相比，前者取得了最长的OS，一线治疗达到了19.2个月。所以，很多病人都可以选择将这两个药物联合在一起治疗。这是我的一个建议。

4.贝伐珠单抗剂量选择

周彩存教授：贝伐珠单抗的剂量你们是如何选择的？你们是选择7.5mg／kg还是15mg/kg？

张教授：临床上我们用7.5mg／kg比较多，但是我们参与的国际、多中心临床研究中，还是15mg/kg比较多。

5.哪些患者会优先考虑使用贝伐珠单抗治疗？

周彩存教授：临床上有哪些患者你会优先考虑使用贝伐珠单抗？请举一些例子。哪些患者，您会考虑采用贝伐珠单抗＋化疗或者贝伐珠单抗＋靶向治疗？

张教授：我个人会优先考虑的一个因素是脑转移，尤其是脑转移伴有较为明显的水肿的时候，我可能会优先考虑给予贝伐珠单抗联合化疗或贝伐珠单抗联合靶向治疗。因为我们觉得在脑转移，尤其是脑转移伴水肿的患者中，贝伐珠单抗会取得一个非常不错的疗效，对于内科治疗来讲是一个比较不错的选择。

周彩存教授：嗯，您讲的很对，此外还有大量胸腔积液、腹水、心包积液的患者，对于这类患者，放胸水、腹水、心包积液，可能大家都会做。但放完之后，打一支药，若胸水控制不好，每天都会重新生成1000多毫升胸水，那么持续两个周后，患者情况就会变差。所以，我们有时候会对有积液的患者全身使用贝伐珠单抗，其对胸水、腹水、心包积液的控制往往都非常好。这一类患者，在没有其它情况下，也可以优先考虑使用贝伐珠单抗。

张教授：谢谢。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编