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肿瘤进化特辑: Cancer, an evolving

2017年05月11日

来源：肺癌前沿

达尔文进化论以及后来的新达尔文主义产生至今，已然过去了100多年。如今的肺癌诊疗中，如何从进化的角度来了解肺癌，从而发展适应性的治疗手段不仅成为了近年来的一大热点，更有可能是击中肺癌Archilles heel 的重要武器。当下靶向治疗，化疗，亦或如火如荼的免疫治疗似乎都选择了“歼灭”敌军的高压力策略，随之而来的是更为强大而异质的肺癌。在这一形式下，如何真正地了解肺癌，走进肺癌，站在肺癌生长的角度思考掀起了探索肺癌进化的热潮。

Highlights

1）多点取样可全面反映肿瘤克隆演化过程

2）ctDNA能更早提示肿瘤的复发，平均较传统影像学检查提前70天。

3）ctDNA在早期肺小结节筛查中仍需要更灵敏技术以提高捕获率

见微知著——ctDNA动态监测演绎早期肺癌进化

2013年《Nature》上发表了一篇探讨了肿瘤突变进化过程，在前列腺癌，肺癌，乳腺癌中均看到Kataegis演化现象，小区域内基因组中出现大量突变情况，揭示了个体肿瘤发生发展的整个过程中基因组突变全貌，而Swanton的TRACERx研究通过动态个体化的监测手段纵深式探讨了肿瘤进化线性过程。

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TRACERx

TRACERx（TRAcking non-small cell lung Cancer Evolution through therapy [Rx]）是一项针对原发性非小细胞肺癌的前瞻性研究，通过对病灶的多点动态取样，从时间空间上进一步阐明肿瘤的进化历程。该研究计划入组842名I-IIIA期患者，研究主要目的是探索瘤内异质性与临床转归的相关性，同时观察含铂辅助化疗后复发时的瘤内异质性变化。同时也会探讨瘤内异质性指标作为预后及疗效预测biomarker的作用。

临床数据整合深入探讨瘤内异质性对疾病进展及预后影响 微信图片_20170511110544.jpg

病灶多点采样构建进化树及动态ctDNA演化追踪

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ctDNA阳性预测标准

该研究首先探讨了动态ctDNA监测，发现在出现2个SNV（单核苷酸变异）的情况下，其检出ctDNA的特异度可以维持在平均90%以上，同时将SNV个数设定在30个一下，可显著减少假阳性发生。基于2个SNV作为检出ctDNA阳性标准，鳞癌检出率有97%，而腺癌中仅为19%，进一步多因素分析提示，非腺癌，淋巴管侵犯和高Ki67增殖指数均可作为检出ctDNA的独立预测因素，同样FDG亲和力也可作为检出ctDNA的预测指标，而像KRAS，EGFR，TP53等驱动事件并没有与ctDNA检出呈相关性。此外在探讨等位基因变异频率（VAF）时，发现肿瘤体积与血浆主克隆VAF存在显著相关性，线性模型提示原发肿瘤负荷在10cm3时会有0.1%主克隆VAF，当肿瘤体积减小到1cm3时，所能检测到的VAF只有0.006%，意味着面对目前最为常见的早期肺腺癌，ctDNA的检出仍存在着相当大的挑战。

ctDNA检出相关临床病理预测因素 微信图片_20170511110550.jpg

复发模式与耐药抗性预测

进一步针对术前和术后动态ctDNA监测发现，在临床提示复发前，ctDNA的检出率可以高达93%，而对于未出现复发的患者，ctDNA检出率只有10%，与影像学复查手段相比，ctDNA的检出平均早于影像学提示复发70天（10-346天）。然而在反映对辅助化疗抗性方面，仍然是一个heterogeneous的结论，有三例患者在术后30天内检测出ctDNA同时术后复发小于1年，但一位患者在术后72小时血ctDNA中检测出20个SNV，辅助化疗前仍能检出13个SNV，然而在术后第457和667天并未检测到SNV，同时该患者并未出现复发，但该结果并未涵盖治疗过程中SNV变化趋势，去年发表在Nature Reviews的一篇关于探讨动态与静态biomarker在IO治疗的探索应用中，强调了on-treatment过程中驱动因素对处于tipping point状态的重要性，如果仅仅只关注治疗前后结果往往无法察觉治疗过程中的chaotic response，而在这样transition的中间态是否存在一个SNV变化的tipping point作为预测辅助化疗抗性的分水岭仍有待于进一步探讨。另外在部分术后可检测出亚克隆SNV的患者中，同样发现亚克隆SNV可以有效提示复发的发生，同时发现复发病灶既存在由单一亚克隆驱动也存在多个亚克隆同时驱动的情形，可能提示为何在临床中存在一部分术后病理组织明确驱动基因突变，复发后靶向治疗效果欠佳的潜在因素。

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原发与转移灶ctDNA演化特征

此外该研究还探讨了转移与原发的进化特点，在具体分析的五例患者中可以看到转移灶的driver clone更多是由单一ancestral branch上某一subclone演化而来提示对于存在shared mutations的ancestral branch上的subclone，基于ctDNA的结果选取合适的治疗策略或许能达到更好的疗效。当然也存在个例，在CRUK0035这例患者中，转移灶测序结果显示只有来自原发灶主克隆的109个SNV被检测到，提示对于原发灶的WES无法获取完整演化历程，但不排除采样不全所导致基因信息缺失。此外在血浆中检测出原发灶亚克隆，但在某一转移灶中未见该克隆可能进一步提示血浆ctDNA可预测其它转移灶。微信图片_20170511110557.jpg

“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”

不可否认的是ctDNA某种程度上更便捷提示复发及化疗抗性，同时展示肿瘤复发转移的进化历程，然而抛开低灵敏度，费用高昂等因素，ctDNA仍存在诸多unsolved puzzles，看似well established的液体活检可能也只是镜花水月，对Swanton而言，液体活检用于复发监测可能从来不是他的研究目的，那只是他怀抱着雄心壮志出发后，沿途捡拾到的宝藏，关键在于他选择的路径，他的研究方法注定会有很多有趣的发现。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby