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必须来聊聊TMB了，不然不是混肿瘤圈的（上）

2017年04月26日

编译：王一树

来源：王一树微信公众号

随着免疫治疗2.0年的到来，免疫检查点抑制剂的研发及审批的进步，TMB（TumorMutation Burden）作为免疫治疗的Predictor之一，或者说潜在标志物，近期成了一个超火的概念。今天我们顺应潮流，也来聊聊TMB。

1. 免疫检查点抑制剂及疗效

免疫检查点是免疫系统中的分子，可以发出或关闭信号。许多肿瘤通过一直T细胞喜好来抑制或激活其他浸润免疫细胞从而避免免疫破坏并促进肿瘤激发炎性以保护自身免受免疫系统的影响。如今免疫检查点抑制剂已经作为肿瘤治疗的新的有效方法之一，其中Anti-CTLA4和 anti-PD-1/PD-L1是目前最成功的免疫治疗。

免疫检查点抑制剂有多牛？我们来看两个重要的研究，从中我们可以看到，Ipilimumab (anti-CTLA-4) 提升晚期黑色素瘤患者生存期从6.4个月到10个月，而Novo（anti-PD-1）联合Ipi比但用Nivo或但用Ipi显著提高了PFS（11.5 vs 6.9 vs 2.9个月）[1，2]

此研究结果显示不仅显著提升了这些患者的生存，还治愈了一部分患者，然而难点在于如何筛选出这部分有相应的患者。

2. 什么是TMB？

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation（种系突变或胚系突变）和somatic mutation（体细胞突变），Somatic突变为获得性突变，在诱变剂的影响下发生突变，可表现在RNA和蛋白水平，产生的新抗原（或新表位）、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我（non-self）抗原，激活T细胞，引起免疫反应。

TMB（Tumor Mutation Burden）肿瘤突变负荷，也有称Tumor Mutation Load，定义为肿瘤组织每兆碱基体细胞碱基替换及插入缺失突变的突变总数，通俗的讲就是肿瘤基因的突变密度。

通常来说突变多，则TMB高，则更容易对免疫治疗发生响应。

3．今年AACR的重磅炸弹：

相信肺癌研究同仁都有所耳闻，AACR2017大会上曝出关于肿瘤免疫治疗重量级猛料。去年，BMS公司的抗PD-1药物Opdivo的CheckMate026非小细胞肺癌（NSCLC）三期研究未达到统计学终点，该公司股价也遭受重挫。

据AACR2017大会最新报告，研究人员采用TMB（肿瘤突变负荷）作为标志物对CheckMate026三期临床试验进行回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群。该研究发现，在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，ORR（客观缓解率47%vs. 28%）和PFS（无进展生存期，9.7月vs.5.8月）结果显著优于化疗[3]，这一结果为BMS公司的Opdivo药物作为NSCLC一线用药带来新希望。

至此TMB大步迈入人们视线。也可以预见未来将有更多药企会考虑将TMB纳入IO药物临床试验的检测范围。

4.回顾几个TMB相关重点研究

Rizvi et al使用WES（全外显子测序）发现TMB与抗PD-1治疗响应之间有显著关联[4]，这是一项重要研究提示了TMB与免疫治疗疗效的关系。然而我们知道WES检测的问题在于时间和经济的消耗。

Compesato et al使用了FoundationMedicine的测序产品进行了315个基因的检测，发现F1的CGP（全面基因测序分析）可以作为WES的替代来预测NSCLC抗PD-1治疗的疗效[5]。每家公司不同平台的算法对于TMB检测有效性非常重要。

你一定想问：那么新抗原理论是什么？不同panel和算法会影响TMB作为Predictor的有效性吗？有哪些基因突变和TMB相关？还有哪些重要研究及方向？好的，这些问题留到下期。

参考文献

1．Holi et al.NEHM.2010

2．Larkin et al.NEJM.2015

3. AACR 2017.Impact of Tumor MutationBurden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small CellLung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate 026.

4．Rizvi et al., Science, 2015

5．Compesatoet al., Oncotarget, 2015

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔