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王树森教授：乳腺癌化疗的个体化治疗设计

2017年04月13日

来源：肿瘤资讯

乳腺癌化疗主要是采用细胞毒药物对乳腺癌细胞进行杀伤，那么在如今个体化治疗的时代背景下，传统的化疗需要进行哪些变革，又如何进行化疗优势人群的选择，肿瘤资讯有幸采访到了来自中山大学肿瘤医院的王树森教授，让我们一起听听他的心得体会：

王树森简历.png 肿瘤资讯：王树森教授，您好，乳腺癌传统化疗方案的疗程是三周，您如何看待单周/双周的剂量密集方案？另外在您的经验中，密集方案的预处理可否简化？如何选择密集方案的优势人群？

王树森教授：对于乳腺癌的传统化疗来说，往往采用三周的间隔，因为传统化疗所采用的药物剂量往往是最大耐受剂量（MTD），或接近最大耐受剂量，因此在获得高疗效的同时，往往也会产生非常严重的毒副反应，因此往往需要非常长的给药间隔以有利于患者正常组织的恢复。所以既往的化疗方式需要三周的给药间隔。但是这样会有一定的缺点，比如：较长的给药间隔有可能导致给药间期肿瘤组织的重新生长以及肿瘤耐药等问题的出现。因此随着人们对这类问题认识的深入，认为可以通过提高剂量密度的方法来提高抗肿瘤的治疗效果。基于此，有些研究探索了两周和三周方案的比较，比如CALGB9741以及GIM-2等，这些研究都显示常规的蒽环序贯紫杉，双周给药相比三周给药，可能进一步提高其治疗效果。当然也有一些采取单周给药的研究，如ECOG1199研究，紫杉醇的单周治疗相比三周治疗，有着更优越的效果。以上这些研究提示：同样的药物采用不同的给药方法可能提高其治疗效果。这就是为什么在临床上有双周或者单周给药的原因。

但是并非所有患者都需要双周或单周给药，这类治疗有其优势人群，比如：部分高风险的患者，或者已经有研究提示的患者（三阴性乳腺癌有研究提示应采取尽量密集的双周治疗或者单周治疗）。针对优势人群治疗，有可能有着更好的给药效果。但对于整体人群而言，既往的三周治疗仍然是一种常规使用方法。对于部分高危患者可以通过改用双周治疗，或者单周治疗这类尽量密集的给药方法来提高其治疗效果。当然为什么能够从既往的三周治疗变为目前的双周治疗或者单周治疗？这也是得益于支持治疗的进步。比如说双周治疗，我们可以采用GCSF很好的缓解患者的骨髓抑制，从而使双周治疗得以顺利的进行。

刚才您提到双周治疗／单周治疗的预处理是不是可以简化？其实需要预处理的往往是紫杉醇等药物，如果是EC方案其实不存在预处理的问题，即使是三周治疗或者双周治疗我们同样仅仅是给予EC方案，只是给药之前可能给予相应的止吐或预防止吐的药物。而对于紫杉醇、西咪替丁、苯海拉明和地塞米松的使用，还是要强调进行预处理，应该将预处理标准化。对于双周治疗或者单周治疗的患者，首次或二次使用的时候，还是应该给予标准的预处理，患者若有合并病的情况可以在地塞米松的剂量上给予一些个体化的考虑。这是对于这个问题我目前的一些看法。

肿瘤资讯：2016年ASCO报告的PANTHER研究探讨了在乳腺癌患者可以耐受的前提下加减化疗药物剂量，从而能达到更好的治疗效果。您如何看待PATHER研究对乳腺癌辅助化疗的启示？

王树森教授：PANTHER研究确实给我们带来一定的思考。传统的细胞毒药物给药，它的剂量计算往往根据患者的体表面积，然后算出每一位患者应该给予的总量。但是患者接受了化疗之后，由于患者本身存在药物吸收分布、代谢或者排泄的差异，可能会导致仅仅按照体表面积给药未必一定合理。在临床上按照体表面积给药时，有些患者可能出现非常严重的毒副反应，在这种情况下我们可能会减量。而相当一部分患者如果不出现严重毒副反应的话，我们就按照这种剂量给药。因此仅仅根据体表面积而不考虑患者的药物吸收、分布、代谢、排泄的规律，以及不考虑患者的敏感性合并症等问题，使用这样的剂量，会导致部分患者可能存在过度治疗，而部分患者可能存在治疗不足的情况。现在我们越来越强调个体化和精准医疗，而PANTHER研究很好的结合了这样的一些理念，它是根据具体的患者，首先按既往的要求，按体表面积计算，给予初始剂量。如果患者在接受一个疗程治疗以后，出现了相应的毒副反应，应根据毒副反应进行相应的增加或者降低剂量，这样是不是比仅仅按一个模式计算给药剂量更合理？PANTHER研究的结果也告诉我们，对于蒽环序贯紫杉方案，我们采用根据体表面积及毒副反应调整剂量的治疗，相比过去仅仅根据体表面积来一次性计算剂量的治疗，能取得更好的治疗效果。肿瘤耐受的PANTHER研究给我们这样的一个提示：仅仅根据体表面积计算患者所需的细胞毒药物剂量的方法需要进一步细化，我们需要个体化的考虑到每一个患者具体的情况，给予相应的、更合适的化疗药物的剂量，这是一个未来研究的方向。

肿瘤资讯：对于今年St.Gallen会议，您如何看待乳腺癌化疗的加减法？

王树森教授：今年St.Gallen提出了这样一个非常明确的主题，对于乳腺癌的治疗，要考虑加法和减法。在化疗这个领域，加减法一直是近些年研究的热点。随着细胞毒药物的不断发展，蒽环和紫杉已经成为目前乳腺癌治疗的一个主流，绝大部分乳腺癌患者要考虑使用蒽环和紫杉。而这一理念的得出，往往是基于很多的临床研究的结果，我们知道，既往有众多的关于蒽环和紫杉的临床研究，都显示出蒽环、紫杉的出现使得乳腺癌的辅助治疗疗效进一步的提高。但是，是不是意味着所有的患者都需要蒽环和紫杉呢？这是一个个体化治疗的问题，部分患者可能还需要做加法，部分患者还需要做减法。这个领域现在也有一系列的研究，比如对于低危的患者，未必一定要用蒽环和紫杉那么强的化疗方案。对于高风险的患者即使使用蒽环和紫杉的组合，不论序贯或者联合也未必够，所以要做加法。在这个领域有许多成功的例子，比如对于Her2阳性的乳腺癌， AC序贯TH方案是标准的推荐。但是对于Her2阳性相对低危、有淋巴结转移、肿块又比较小的患者，有时可以考虑仅仅使用紫杉联合赫赛汀，进行抗Her2治疗，这是一个成功的减法的例子。当然还有加法的，对于三阴性乳腺癌，即使使用蒽环和紫杉这样目前的主流方案，患者的预后仍然比较差，对于这部分患者我们需要考虑加法，需要考虑其它一些新药的利用，比如说铂类或一些抗代谢类药物的后续强化治疗等等。这一问题在这个领域其实是近几年研究的热点。最成功的是一个对新辅助治疗的研究，采用标准的新辅助治疗结束以后，对于没有PCR的患者做加法，后续给予强化的治疗有可能进一步改善这部分患者的治疗效果。总的来说，加法和减法应考虑患者的复发风险因素及患者的承受能力，进行综合考量后对目前的主流方案进行相应的加减法，以最个体化的方式来治疗某位患者。

肿瘤资讯：请您谈下乳腺癌节拍化疗的现在及未来的发展？

王树森教授：节拍化疗其实是近年兴起的一种化疗的给药模式。传统化疗往往采用的是最大耐受剂量，或者接近最大耐受剂量，患者需要有较长的给药间隔，以有利于正常组织的恢复。所以传统化疗的给药方式，也就有一定的缺点，比如说毒副反应往往比较大和在长化疗间期中肿瘤出现生长，出现肿瘤细胞耐药等问题。在大约十多年前人们提出了节拍化疗的理念，节拍化疗虽然采用的是传统化疗中的细胞毒药物，但剂量非常低、给药频率非常高，这样同样有抗肿瘤效果。而且人们发现节拍化疗的作用机制是不同于传统化疗的，传统化疗是直接作用于肿瘤细胞，而节拍化疗往往作用微环境。比如说节拍化疗主要机制中包括可以抑制肿瘤的血管生成以及刺激机体的免疫系统而发挥免疫治疗肿瘤的作用。近些年对于节拍化疗作用机制的探索，已成为乳腺癌治疗领域的热点。无论是在晚期乳腺癌的姑息性化疗，还是在早期乳腺癌的辅助治疗领域都有相应的节拍化疗的研究。可以说目前节拍化疗已经从既往的研究阶段进入了临床实践阶段。当然我们还需要进一步探索节拍化疗在乳腺癌治疗领域中的价值。至于未来的发展方向，主要是节拍化疗的作用机制研究，节拍化疗主要作用机制之一是刺激免疫系统来发挥相应的抗肿瘤效果，所以说节拍化疗将来的一个发展方向是我们如何和免疫治疗相结合来最大化的发挥节拍化疗的治疗效果。另外节拍化疗目前还存在一系列的问题，比如说目前众多的细胞毒药物，到底哪一种药物适合节拍化疗，该药物的最佳节拍化疗剂量是什么？这些问题也有待于更多的研究去探索。此外，节拍化疗还有待于和免疫治疗、靶向治疗、内分泌治疗等等治疗药物进行联合，以期进一步最大化的发挥节拍化疗的治疗效果，这是我对节拍化疗的现状以及将来的一些发展方向的一些看法。谢谢。

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