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【名家论道】绝经前早期乳腺癌内分泌精准治疗

2017年04月17日

来源：肿瘤资讯

廖宁和李志高简历.png

肿瘤资讯：绝经前乳腺癌内分泌治疗，在特殊人群治疗选择上，例如他莫昔芬耐药人群治疗方案的选择等等，您有何看法？

廖宁教授：目前关于绝经前早期乳腺癌患者的内分泌治疗，相关研究数据层出不穷，处于乳腺癌个体化治疗的时代，当面对不同的患者，治疗选择应该是有针对性的。【新辅助内分泌治疗：卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂优于联合他莫昔芬】2012年在Lancet oncology杂志上发表的一篇关于对比绝经前乳腺癌新辅助治疗（戈舍瑞林联合他莫昔芬vs.戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂）的重要临床研究——STAGE研究，此研究是一项三期、随机、双盲、平行、多中心的临床研究，纳入 ER+，HER2-患者204例，结果显示在绝经前ER+，HER2-患者新辅助治疗中，戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂获益优于戈舍瑞林联合他莫昔芬。所以，针对他莫昔芬耐药的患者在新辅助内分泌治疗时可选择戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂方案。

提到他莫昔芬耐药，不得不提到他莫昔芬耐药机制。【他莫昔芬耐药机制】他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），能够有效降低ER阳性乳腺癌患者的死亡率和复发率，已成功应用于临床治疗30余年。然而，近年来随着对他莫昔芬相关的遗传药理学研究的不断深入，发现原发耐药的患者可能与药物代谢酶细胞色素P450（CYP）的基因多态性有关。【CYP2D6基因特征】CYP2D6是细胞色素酶P450家族的一种重要代谢酶，主要在肝脏和其他组织（如肠、肾和脑）中表达， CYP2D6具有高度多态性，目前发现多种突变亚型，这些突变最终导致正常酶代谢活性的丧失、下降或增强。【CYP2D6基因多态性影响他莫昔芬代谢】CYP2D6基因多态性编码不同功能的药物代谢酶。4-羟-N-去甲基他莫昔芬（Endoxifen）是他莫昔芬在体内的主要活性产物，主要由CYP2D6氧化N-去甲基他莫昔芬而来，与ER的结合能力约为他莫昔芬的30- 100倍。当基因变异导致CYP2D6酶活性下降或者抑制CYP2D6活性时，血浆Endoxifen的水平将明显降低。【中国人群CYP2D6基因多态性】携带他莫昔芬耐药基因型中国人群多于西方人群。由于潜在的基因组学的差异，所以在中国人群用戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂，疗效优于戈舍瑞林联合他莫昔芬。近年来，随着基因组学的发展，通过在基因层面对乳腺癌内分泌耐药的机制进行研究，并依据耐药机制影响临床决策，使得乳腺癌的内分泌治疗更为精准。

李志高教授：刚才廖宁教授也提到，我们年轻的绝经前乳腺癌患者很多，以往我们用药就是单纯的他莫昔芬。【使用他莫昔芬不能获益的绝经前患者，可选择卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂】对于绝经后患者芳香化酶抑制剂的疗效已很明确，那么对于使用他莫昔芬不能获益的绝经前患者，是否可以先采用卵巢功能抑制将激素水平降至绝经后状态，再联合芳香化酶抑制剂进行治疗？已有研究数据给到了我们肯定的答案。刚才廖宁教授也从机制上进行了解释，他莫昔芬并不是直接作用到肿瘤细胞受体上的，是经过二次代谢才有效的，活性代谢产物浓度决定了治疗的效果。【安危之机：个体化精准选择】正如廖宁教授刚才提到的，CYP2D6有很多等位基因，变化是很大的，CYP2D6在东北突变率应该超过50%，所以50%以上的患者使用他莫昔芬的效果是不理想的。面对他莫昔芬耐药的患者，在临床治疗中，选择合适的药物对患者的生存期有很大程度的影响，如果等到患者出现耐药或复发再调整药物，就丧失了最佳的治疗时机。面对他莫昔芬耐药人群，如何选择最适合的药物进行最恰当的治疗，是非常关键的步骤，也是我们现在精准医学所追求的目标。随着医疗发展，能够更明确进行个体化诊断、个体化用药，使患者获益最大化，逐渐改善乳腺癌患者，尤其是年轻乳腺癌患者的生存质量。

廖宁教授：之前我们每两年都要复习EBCTCG，其数据表明他莫昔芬能够降低10年复发风险。在早期乳腺癌患者中，他莫昔芬能够降低复发风险的47%，那另外53%呢？是值得思考的。所以在当今精准个体化治疗的时代，进行一个内分泌专场的讨论，提供给大家一个非常好的平台，可以更深入地去讨论这些数据，通过解读来指导我们如何个体化精细地进行乳腺癌治疗，从而真正地达到最终治愈的目标，这是我们共同的方向，继续努力、继续前行，乳腺癌精准内分泌治疗我们已在路上。