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JAMA: 阿比特龙醋酸酯用于对激素诱导反应欠佳的转移性前列腺癌的治疗

2017年04月06日

编译：刘婧（放瘤娃）南京医科大学第一附属医院

来源：肿瘤资讯

转移性前列腺癌的标准治疗方案是雄激素剥夺治疗，但是该治疗不可避免的可能会导致治疗拮抗，那么对于去势抗性的患者，其治疗又该如何进行呢？

研究背景

未经激素治疗前列腺癌的转移过程是多变的。对初始激素诱导治疗反应欠佳的前列腺癌患者，其总体生存率较低。尽管，最近对多西紫杉醇联合雄激素去势治疗激素敏感型转移性前列腺癌有过报道，在该雄激素去势治疗中使用的是新一代药物，比如醋酸阿比特龙加泼尼松，然而该研究的研究设计并不如人意。S1014研究对激素诱导治疗反应不足的患者，使用了醋酸阿比特龙加泼尼松，研究该方案在治疗中所起的作用。

在9346 (NCT01309672)的研究中，美国西南肿瘤学研究组对未经激素治疗的转移性前列腺癌患者，使用持续和间断性激素治疗进行了比较。在S9346的研究中，所有患者在接受了为期7个月的雄激素去势治疗后 PSA 水平为 4.0 ng/mL及以下，这些患者被随机分配到了持续性雄激素去势治疗和间断雄激素去势治疗组进行比较，同时，7个月的雄激素去势治疗后 PSA 水平为4.0 ng/mL以上的患者(430 of 1395)，则由于其对激素诱导治疗不敏感而被剔除出组。在7个月的激素诱导治疗末，PSA 水平在0.2 ng/mL 及以下患者的中位生存期为75个月，而PSA 水平在4.0ng/mL 及以上的患者，其中位生存期为13 个月。

自S9346的研究成果确立以来，阿比特龙醋酸酯联合泼尼松或恩扎鲁胺已成为去势抗性转移性前列腺癌的一线治疗方案。阿比特龙醋酸酯联合泼尼松用于去势抗性转移性前列腺癌的治疗的证据，来源于2个大型的3期随机临床研究。在COU-301的研究中，阿比特龙醋酸酯联合泼尼松治疗前，使用了多西紫杉醇化疗，该方案治疗后去势抗性转移性前列腺癌相比单纯泼尼松治疗的总生存(hazard ratio [HR], 0.65; P < .001)得到了获益。在接下来的COU-302 研究中，阿比特龙醋酸酯联合泼尼松与泼尼松联合安慰剂对去势抗性转移性前列腺癌的治疗进行了比较，在该研究中，同样有总生存的获益(HR, 0.75; P = .01)。

在去势抗性转移性前列腺癌的标准治疗中，阿比特龙联合泼尼松或恩扎鲁胺的使用是受限的，对于该方案治疗激素敏感型转移性前列腺癌的资料也十分有限。在一些小型的随机对照研究中，阿比特龙醋酸酯联合雄激素去势治疗用于激素敏感型前列腺癌患者的新辅助治疗当中。与单纯雄激素去势治疗相比，联合方案更有效的抑制了雄激素。

在S1014的研究中，转移性前列腺癌的患者使用了阿比特龙醋酸酯联合泼尼松与雄激素去势治疗，在治疗后6-12个月时，PSA 水平高于4.0 ng/mL 。在该研究中，同样有PSA水平下降的患者（激素敏感性）和PSA水平持续升高的患者（去势抗性），但所有患者的PSA 水平高于4.0 ng/mL. 阿比特龙醋酸酯联合泼尼松可以让雄激素去势诱导治疗欠佳的患者获益。

研究方法

通过国家临床试验网络，美国西南肿瘤学小组进行了第2阶段的单臂研究。符合纳入标准的患者为在进行雄激素去势诱导治疗后6-12个月期间，PSA水平高于4.0 ng/mL的转移性前列腺癌患者。在研究期间，PSA水平可以出现波动，但必须高于4.0 ng/mL。排除标准为之前接受过化疗或二线激素治疗的患者，不包括已经接受了标准的第一代激素抑制治疗且在入组时PSA 下降的患者，该治疗在本队列研究中继续进行。所有患者使用阿比特龙1000 mg qd，同时使用泼尼松5 mg bid。2011年8月9日－2013年8月1日之间，一共入组了41名患者，数据分析于2016年3月21日－11月29日之间进行。

主要的研究终点为在12个月的阿比特龙联合泼尼松的治疗期间，PSA水平下降到0.2ng/ml及以下。部分反映(PR) 为次要的研究终点， PSA水平下降到0.2 ng/mL－4.0 ng/mL之间。

表1:患者特征表

表1：患者特征表.png 表2:PSA在研究开始12个月后的最佳反应情况

表2 PSA在研究开始12个月后的最佳反应情况 .png 研究结果

一共有41名患者入组（表1），其中1名患者由于不符合治疗要求而出组。40名患者的中位年龄为66 (39-85) 岁。5名患者(13%) 的 PSA 水平达到了0.2 ng/mL及以下 (95% CI, 4%-27%)（表2）。13名患者 (33%) 出现了部分反应， PSA水平下降到0.2 ng/mL－ 4.0 ng/mL。 16名患者 (40%)的PSA无反应，6名 (15%)患者的PSA水平不可评估，被认为无应答。中位无进展生存时间为17.5 个月(95% CI, 8.6-25.0 月) ，中位总生存时间为25.8个月 (95% CI, 15.7-25.8 月)（图2）.其中1例患者出现了丙氨酸氨基转移酶升高和直肠出血的4级不良反应，11名患者出现了3级不良反应。

图2: 无进展和总生存期

图2 无进展和总生存期.png 讨论

转移性前列腺癌患者在7个月的雄激素去势治疗之后，PSA 水平若高于4.0 ng/mL提示预后不良。在S1014的研究中,阿比特龙醋酸酯的应用主要是将PSA水平降到0.2 ng/mL及以下，将激素诱导治疗失败转变为完全的PSA 反应。在研究中，有5名患者的PSA水平下降到 0.2 ng/mL及以下，然而比预期的6名患者要少。但是，本研究中患者的总生存达到了25.8个月，与历史研究的数据相比是一个积极的结果。目前正在进行及未来的研究，可以着力于评估新一代激素抑制剂在前期应用和整体化疗中的用途。

放瘤娃点评

前列腺癌从转移到出现去势抗性，从根源上说可能是由于原发肿瘤内出现了亚克隆，而ADT治疗同时又导致了多种机制的治疗拮抗，包括雄激素受体（AR）扩增、突变导致 AR 敏感性增加，AR 磷酸化以及 AR 旁路途径。在本研究中，虽然总生存有所延长，但终究完全反应的患者仍少，在未来，转移性前列腺癌激素治疗拮抗的机制研究及激素治疗增敏也是可能的研究方向之一。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

参考文献

1. Thomas W. Flaig, MD; Melissa Plets, MS; Maha H. A. Hussain, MBChB，et al. Abiraterone Acetate for Metastatic Prostate Cancer in Patients With Suboptimal Biochemical Response to Hormone Induction. JAMA Oncology Published online March 30, 2017.

2. Gunes Gundem, Peter Van Loo, Barbara Kremeyer,  et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature, Published online 1 April 2015.