Clusterin是一个伴侣蛋白，与耐药相关。而custirsen（库司替森）是一个二代反义寡核苷酸，抑制Clusterin生成。SYNERGY试验就是探索库司替森联合多西他赛+泼尼松作为一线治疗方案治疗转移性去势后雄激素抵抗的前列腺癌患者是否有效？研究证明，该方案的耐受性好，但是并未延长OS。
介绍：
前列腺癌在男性肿瘤中排名第二，2012年新发有100万，死亡人数超过300000，估计在2015年新发病例数有120万，死亡人数接近336000。大多数新诊断的前列腺癌处于局限期，并且有治疗意图；然而，还是有很多患者出现复发或者诊断时就已转移。对于这一类患者，主要的治疗手段即手术或者药物去势，尽管这一治疗方法在最初治疗时有效，但对已进展或雄激素抵抗的肿瘤无效。从2004年起，治疗去势后雄激素抵抗的转移性前列腺癌的一线化疗方案就是多西他赛+泼尼松。在过去5年里，出现了一些新的可以改善OS（总生存）的方法，如雄激素拮抗药阿比特龙和enzalutamide ，以及第二代紫杉烷药物-cabazitaxel。
Clusterin 是一种细胞保护伴侣蛋白，功能与热休克蛋白类似，与多种生理和病理过程有关系。在多种肿瘤中过表达，包括前列腺癌，在化疗、雄激素去势治疗和放射治疗等治疗有效后表达量上调。Clusterin可以保护细胞免于程序性细胞死亡，可以与治疗抵抗有关，包括抑制促凋亡蛋白Bcl2家族成员-BAX，抑制蛋白聚集，激活自噬，增加NF-kB。Clusterin在前列腺癌的表达与复发，进展有关。
Custirsen(库司替森)是二代反义寡核苷酸，与clusterin mRNA结合，可以抑制clusterin,提高其他抗肿瘤药物的疗效。关于库司替森的一个1期临床试验，在前列腺术前予以该药（剂量从40mg-640mg），确定在前列腺癌中的抑制呈剂量依赖性，确定生物有效剂量为640mg。在一个2期试验（比较转移性去势后雄激素抵抗的前列腺患者在库司替森+多西他赛+泼尼松 vs 多西他赛+泼尼松作为一线治疗方案），研究发现中位生存期为23.8月vs16.9月。在多西他赛治疗的患者中进行了进一步的2期随机试验（库司替森+多西他赛+泼尼松 vs 库司替森+泼尼松+米托蒽醌），发现前者的OS和TPP（疾病进展时间）更长。这个3期SYNERGY试验的主要目标是比较转移性去势后雄激素抵抗的前列腺患者在库司替森+多西他赛+泼尼松 vs 多西他赛+泼尼松作为一线治疗方案的OS。
研究方法
研究设计与参与者：SYNERGY试验是一个随机，多中心，开放的3期临床试验。在12个国家134个研究中心进行。患者为大于18岁的组织学或细胞学诊断为前列腺癌的转移性患者。PSA（前列腺特异性抗原）大于5ng/mL，未接受过放疗或28天内未接受过调查。其他的标准主要对血常规，肝肾功能，卡式评分等有要求。要求患者继续抗雄激素治疗，泼尼松的剂量为10mg/天。
随机化：研究者通过系统来随机分组，由两个因素随机化分层：阿片类药物使用情况和进展的放射学证据。
研究过程：所有患者接受多西他赛 75mg/m2,d1+泼尼松 5mg BID。实验组患者另接收库司替森 640mg d1,d8,d15。该研究允许因化疗不良反应而进行剂量调整。患者接受该治疗直到疾病进展，不能接受的副反应或者完成了10周期。我们随访所有患者的生存期，进一步的治疗疾病和死亡日期。
研究结果：研究的主要终点是两组的OS，次要终点是没有进展的患者比例（在140天评估时未出现疾病进展或死亡）。我们根据实体肿瘤的反应评价标准（RECIST）评估疾病进展；骨扫描进展（两个或多个新病灶）伴症状进展；PSA增加25%或者没有减少。我们还分析了安全性，PSA和预后的相关性分析。我们还进行了探索性库司替森的post-hoc分析（对患者的不良预后特征的影响）。
统计分析：我们计划招募1000名患者。开始总结性分析是在出现509例死亡后，通过Kaplan-Meier方法分析OS，最开始的分析采用分层对数秩检验，估计HR和CI使用Cox回归模型。在出现407名患者死亡时我们做了一个中期分析。我们使用Cochran- Mantel-Haenzel方法来分析无进展事件生存的二级疗效。除了初级和次级分析外，其余的分析是探索性的描述性分析。
研究结果
在2010年12月10日至2012年11月7日，总共有1269名转移性去势的雄激素抵抗的前列腺癌病情进展需要一线多西他赛治疗的患者。
该试验分为实验组（库司替森+多西他赛+泼尼松）和对照组（多西他赛+泼尼松）。存活患者中位随访时间分别为21.7月和20.4月。患者的基本特征见表1.两组的人口学和临床特征基本相同。1022名患者随机分组，510名分入实验组，512名分入对照组（13名未接受治疗，故数据不在安全性分析中）。两组的中位化疗周期分别为8次和9次。两组接受超过10周期化疗的患者分别为41%和48%。
比较两组OS的Kaplan-Meier曲线图见图2.两组的OS无差异。而且，两组的次要观察终点也没有差异。两组间的其他抗癌干预治疗是一致的（见表2）。开始其他治疗（如cabazitaxel, abiraterone或 enzalutamide ）的时间在2组也是一致。
出现1°或2°的不良反应发生在超过10%的患者中，只有1%的患者出现3°及以上的不良反应。实验组出现发热，寒战的比例高于对照组。
因为不良反应，实验组中有28名患者予以库司替森减量。两组中予以多西他赛减量的比例分别为26%和20%。治疗相关的不良事件导致治疗停止的分别为42%和29%。两组中死亡人数分别为305名和302名。因不良反应导致死亡的均为5%，其中感染是最常见的原因。
在探索性分析中，两组的PSA升高时间未见差异。OS的探索性post-hoc分析中，984名患者有完整的基线数据（实验组为252名，对照组有266名）。预后和治疗的关系图见图3。
图2：Kaplan-Meier 预测生存。
表2：后续治疗。
图3：对预后良好和预后欠佳的患者的探索性post-hoc生存分析
讨论
在这个3期试验中，库司替森联合多西他赛及泼尼松并不能延长OS。没有进展的患者比例也未见获益。库司替森组更易出现不良反应，特别是血液学和胃肠道反应。Post-hoc探索性分析发现，库司替森组的OS可能会更长。SYNERGY试验的结果是预期之外的，库司替森组的OS达到23.8月，中位生存为23.4月。尽管3期的SYNERG试验并未达到它的主要终点。
该post-hoc分析主要是验证clusterin是治疗难治性预后不良疾病的靶点，在这类疾病中表达是增高的。直接以clusterin的水平作为预后因素是可取的，但是在转移性雄激素抵抗的前列腺癌患者中并不适用。此外，clusterin基因位于染色体8p上，靠近前列腺癌抑癌基因NKX-1上。由于库司替森对clusterin基因缺失的前列腺癌患者无效，可能能够解释SYNERGY试验的结果。尽管在很多实验中都证实了库司替森能够抑制clusterin的表达，人群数量还是可能影响研究结果。尽管1期试验发现640mg库司替森可以抑制90%患者clusterin的水平，但是这些患者都是初治。
早前已有8个阴性结果的3期试验，SYNERGY试验变成了这些试验的补充。但是这些试验可指导和改善临床发展的预测生物标志物。
库司替森联合多西他赛+泼尼松作为一线治疗的耐受性尚可，但是在转移性去势状态的雄激素抵抗的前列腺癌患者的OS并未改善。
但是在post-hoc分析中似乎可以延长生存，故需要更多的研究来论证，如AFFINITY,ENSPIRIT等试验均在进行。
小编意见：在之前的一些1期，2期研究中就已证实了库司替森可能有效，但是主要的结果均为阴性。虽然此研究的结果也不尽人意，但是探索性分析还是提示可以延长OS，只是需要更多的研究去证实。
Custirsen in combination with docetaxel and prednisone for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (SYNERGY trial): a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial Kim N Chi, Celestia S Higano, Brent Blumenstein et al
Published online March 7, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30168-7
苏公网安备32059002004080号
