引言
对于无匹配同胞或无关供者的重型再障患者，予抗胸腺球蛋白（ATG）和环孢素A的标准免疫抑制治疗（IT）有很好的疗效，报道的反应率为58-77%，11年的生存率为58%。IT最常见的严重并发症是进展为克隆性疾病，包括骨髓增生异常综合征和阵发性睡眠血红蛋白尿（PNH）克隆的扩增。
抗CD19和抗CD56的免疫表型分析可以清楚地区分正常的浆细胞和骨髓瘤细胞。正常的浆细胞为CD19（+）CD56（-），而骨髓瘤中，约65%为CD19（-）CD56（+），30%为CD19（-）CD56（-），5%为CD19（+）CD56（+）。我们报告一例有CD19（+）CD56（-）罕见表型的15岁女性再障患者病例，在对第二程ATG-甲强龙-环孢素A治疗无效的6个月后，进展为骨髓瘤。
临床病例
一名15岁的女孩，表现为广泛的瘀斑和长达18天的月经过多。全血计数显示血红蛋白为3.5g/dL,平均红细胞体积为111.6fl，血小板为6000/ mm3,白细胞数为1500/ mm3,中性粒绝对计数为450 mm3，网织红为0.5%。初步诊断为再生障碍性贫血，进一步检验显示，甲肝、乙肝、丙肝和HIV阴性，抗核、抗DNA抗体阴性，EB病毒和巨细胞病毒阴性。IgA 77 mg/dL (正常范围 70–400)、IgG 773 mg/dL (正常范围 700–1600)、IgM 54 mg/dL (40–230) 。CD55/CD59表达正常，胆红素0.37(正常范围 <1.0) ，铁蛋白 31 （正常范围10–150)，乳酸脱氢酶209IU（正常范围 100-250）。
骨髓活检显示细胞数小于20%。幼稚的和前体红系和髓系细胞在中央聚集，小梁边缘有非常少的成熟细胞。未观察到巨核细胞。
髓过氧化酶（MPO）染色显示幼稚细胞有30%的阳性率，分布在小梁旁，CD34染色小于5%，幼稚细胞中央CD34和MPO均呈阳性。PNCA染色小于1%，没有证据显示有纤维化或淋巴滤泡形成（图1）。骨髓细胞基因学显示正常核型（46XX）。
再生障碍性贫血诊断成立。没有合适的骨髓供者，因此开始予抗胸腺球蛋白、甲强龙和环孢素的免疫抑制治疗。6个月时评估，无反应，接着重复第二程，仍旧无反应。
在临床初始症状后的11个月，患者出现40℃高热，双侧颈部淋巴结肿大，无其他局部体征。颈部CT显示双侧颈部和颈静脉淋巴结肿大至22mm，伴坏死。经验性予阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦抗感染，血小板支持治疗（氢化可的松和扑尔敏预防血小板输注反应）。血和尿培养持续阴性。淋巴结逐渐增大，排除了淋巴增殖性疾病，骨髓重复活检同时行淋巴结切除活检
淋巴结活检显示骨髓结构保留，但没有淋巴滤泡。淋巴结70%的实质结构被形态成熟的浆细胞取代，丧失了正常结构。（图2,3）
侵润的细胞为CD38+（图4）、CD19（+），κ/λ比值为1:4（图6-7）。
骨髓活检（图8）显示10-90%的骨小梁空间被不同细胞占据，其中超过70%的为浆细胞，髓系前体细胞弥散侵润其中。免疫组化显示λ/κ为9:1（图9,10），浆细胞CD20（-），CD19（+）、CD38（+）、CD138（+），20%的浆细胞Bcl-2（+）。骨髓流式细胞检测显示23%的有核细胞表达CD45、CD38i 、CD138m, CD19和细胞浆λ轻链。细胞CD56、CD117、CD20、CD22和HLA–DR阴性（图11） 。
患者有高丙种球蛋白血症10g/dL（正常范围 3.0-4.5）,IgA λ单克隆蛋白为4.20g/dL,总IgG 535mg/dL，总IgM 为32mg/dL，IgG和IgM降低，B-J蛋白阳性。血清肌酐和钙水平正常，骨骼检查显示头颅侧位X线片上有一些小的溶骨性病损。
浆细胞病合并骨髓瘤诊断成立。因严重的全血细胞减少，给予地塞米松40mg/d,d1-4，每10天一程。6程后，B-J蛋白检测不到，单克隆蛋白降至2.3g/dL。然而患者最后因败血症休克而死亡。
图 1. 骨髓活检(H & E), 20% 细胞 (放大 x 100).
图2 神经节活检（×10） Low power biopsy ganglia (x 10)
图3 浆细胞侵润(x 400).
图4 浆细胞CD38（+）（×10）
图5 浆细胞CD19 (+) (x 10).
图6 Kappa表达 (x 400).
图7 Lambda 表达 (x 600).
图8 骨髓活检显示细胞数多浆细胞侵润(x 400).
图9 骨髓活检kappa染色 (x 400).
图10 骨髓lambda染色 (x 1000).
图11 骨髓流式显示CD56（-）CD19（+）表型
讨论
文献中只有少数病例报道再生障碍性贫血进展为骨髓瘤。Manoharan 等人在1981年报道一例，有人在1991年报道第二例获得性再障进展为骨髓增生异常病，最终为骨髓瘤。
有病例报道再生障碍性贫血与微量血清M蛋白相关或因药物反应、自身免疫病或感染继发显著反应性浆细胞增多症。
我们描述的本例，从早期表现来看，考虑骨髓瘤是不存在的。最初的骨髓活检显示没有浆细胞侵润（我们认识到骨髓瘤也可以与严重的骨髓发育不良并存）。患者的免疫球蛋白水平正常，无血清副蛋白。初次骨髓活检中，PNCA和CD34的低表达提示，没有证据表明低增生性骨髓增生异常综合征。临床和病理的表现与获得性再障一致。
IT治疗失败后，根据2015NCCN指南，考虑患者进展为骨髓瘤。Sahara等人报道首例CD19（+）CD59（-） 骨髓瘤。CD38、CD138表型结合低水平CD45表达，排除了受CD19（+）CD56（-）淋巴细胞污染的可能性。细胞形态学、单克隆浆细胞增殖、单克隆γ球蛋白病、B-J蛋白和溶骨性病灶支持骨髓瘤诊断。颈部淋巴结受侵润的浆细胞表型与骨髓一致，考虑髓外侵犯多于浆细胞瘤。
多项研究报道CD56的低水平表达与广泛的骨髓和外周血侵犯、更为侵袭性疾病和显著更短的生存有关。推荐CD56（-）的骨髓瘤接受强治疗以克服不佳反应。然而因骨髓严重的细胞低下，治疗选择有限，予地塞米松的早期反应为M蛋白的减少和B-J蛋白的消失。尽管有反应，患者死于感染性休克和急性多器官衰竭。
同时要考虑浆母细胞淋巴瘤。然而骨髓侵犯和溶骨病灶，在形态与大细胞淋巴瘤相比，更多具有骨髓瘤特征，单克隆副蛋白中B-J蛋白（+），HIV（-），均支持骨髓瘤诊断，而不是淋巴瘤。浆母细胞淋巴瘤是种罕见的弥漫大B细胞淋巴瘤，多见于HIV（+）的个体或者有免疫抑制的患者。浆母细胞淋巴瘤淋巴结活检显示浆细胞分化差，B细胞标记（CD19、CD20和CD22）表达水平低或缺失，浆细胞标记如CD38和CD138表达阳性。
结论
总之，我们报道了一例罕见的再生障碍性贫血患者，经免疫抑制治疗后，出现CD19（+）CD56（-）表型的骨髓瘤病例。对骨髓功能很差、缺少移植供者的侵袭性骨髓瘤的治疗极其有限。文献中只有几例再生障碍性贫血患者，经免疫抑制治疗后，出现髓瘤病例，所以很难确定两者间的相关性。然而，在本病例报道中，似乎不存在免疫抑制治疗前有骨髓瘤的证据，在初诊和两程免疫抑制治疗后的18个月出现骨髓瘤，有证据支持这种罕见的骨髓瘤表型。
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ecancer.org/journal/11/full/720-cd19-cd56-myeloma-arising-in-a-patient-who-failed-two-courses-of-immunosupressive-therapy-for-aplastic-anaemia.php
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